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면역과 특정 알레르기 연관 유전자위치 확인

 
Allergy GWAS 01.png

 

  알레르기(allergy)와 알레르기성 천식은 선진국 내에서 가장 흔한 질환 중 하나이다. 최근 미국에서 실시한 전국 조사결과, 대략 절반이상의 인구가 적어도 하나 이상의 공통 항원에 다한 감작(항원을 생체에 투여하여 항체를 생산시키는 유도작업) 양성 반응이 나타나, 10년 전에 수집된 결과에 비하여 상당한 유병률의 증가를 보였다. 이러한 알레르기 유병률 증가에 대하여, 발생되는 신속성이나, 환경적인 요소가 명백히 밝혀진 것들은 증가원인을 알 수 있다. 하지만, 유전적으로 추정된 위험도가 높을 경우는 다르다. 이러한 유전적 요소의 연구는 질병에 대한 이해에 중요한 도움이 될 수 있다.

 

  현재까지의 알레르기 대규모 연구(GWAS; Genome Wide Association Study)는 천식과 아토피성 피부염에 초점을 맞추고 있었다. 본 연구에서는 특정 항원의 알레르기에 대한 의미성 있는 세 연관지역을 확인하였으며, 꽃가루알레르기 비염 등의 원인인 면역 글로불린 E(IgE) 과민반응에 대한 가장 큰 연구를 진행하였다. 또한 23andme의 참가자들에 사용한 세가지 일반적인 자기보고 알레르기 표현형(꽃가루 알레르기, 먼지진드기 알레르기, 고양이 알레르기) 중 유사 데이터를 선별하였고, 부모와 자식간의 에이본 모자종단연구(Avon Longitudinal Study of Parents and Children; ALSPAC) 코호트 결과를 사용하였다. 공통적인 세가지 표현형에 걸쳐 유전적 영향을 모델링하기 위하여, 일반화 추정 방정식(GEEs; Generalized Estimating Equations)을 사용하였다.

 

  GEE 접근으로 표현형 사이의 상관관계에 대한 계정과 알레르기의 특정 효과를 공유하고 추정할 수 있었다. 먼저 공유효과에 대한 GEE 테스트 GWAS 메타분석을 수행하였고, 그 다음으로 적어도 하나이상의 알레르기 관련한 새로운 공식 증거를 위해 3,725개 마커로 알레르기 특정 효과에 대하여 GEE 테스트를 다시 수행하였다.

 

대상 및 분석 방법

 

① cohort

 - 23andMe cohort.

23andMe에서 진행된 코호트는 23andMe의 개인게놈서비스 일환의 지노타이핑을 받았던 유전학 회사의 고객이다. 분석에 포함된 개인은 CEU, YRI, JPT + CHB HapMap 의 가계분석을 통해 결정하였고, 대조군은 segmental identity-by-descent (IBD) 추정 알고리즘을 사용하여 선택되었다.

 - ALSPAC cohort.

ALSPAC에서 진행된 코호트는 1991년 4월 1일 및 1992년 12월 31일 사이 UK에 거주하는 14,541 임산부의 대규모 코호트 모집하였다. 이 임산부들은 임신 3개월 마지막 주에 알레르기에 대한 설문지를 기입한 뒤, 연구에 등록되었다. 이 중 8,340명의 526,688개 SNP가 품질관리 필터를 통과하여, 8,340의 유전자형 데이터와, 7,216명의 알레르기 표현형 데이터가 최종적으로 GWAS에 사용되었다.

 

② GWAS

 - Single-phenotype GWAS.

유전적 영향에 대한 모델을 가정하여, 로지스틱 회귀분석(logistic regression)을 사용하여, 고양이털, 먼지진드기, 꽃가루의 세가지 알레르기 표현형의 각각의 연관에 대하여, GWAS를 수행하였다.

 - Multiple-phenotype GWAS.

이 세가지 알레르겐에 걸친 연관관계를 모델링하여, 결과에 대한 구조적 상관관계 매트릭스 방법(unstructured correlation matrix)을 사용하였다.

 

③ Heterogeneity assessment.

23andMe 코호트에서 대립 유전자 역할중요성을 평가하기 위해 우도비 검정(likelihood ratio test)을 수행하였다. 우도비 검정이란, 이란 두 개의 모형의 우도의 비를 계산해서 두 모형의 우도가 유의한 차이가 나는지 비교하는 방법이다.

 

④ Assessment of SNP interactions.

상호작용 측면의 중요성을 평가하기 위하여, 월드 검정법(Wald test)을 사용하였다. 월드 검정법은 샘플 추정에 따른 매개 변수의 실제 값을 테스트하는데 사용하는 검정법이다.

 

⑤ Functional annotation.

연관추정연구에 공개적으로 이용이 가능한 생물 정보학 자원을 이용 (1000 Genomes Project haplotypes, NCBI, UCSC Genome Browser, National Human Genome Research Institute (NHGRI) GWAS Catalog)하였다.

 

⑥ Assessment of SNP effects on allergy symptoms.

23andMe 코호트는 자기보고 설문지를 바탕으로 알레르기성 비염, 알레르기성 천식 또는 알레르기 접촉성 피부염으로 재 분류한 뒤, GWAS와 동일한 컨트롤 포함의 GEE분석을 수행하였다. GEE는 공분산 구조를 명시적으로 고려하여 모형추정을 하는 판단방법이다. 각 모델들은 GWAS에 사용된 것과 같은 공변량(나이, 성별 등의 다섯 가지 주요구성)과, 증상 유형 사이의 상호작용이 포함되었다.

 

새로운 유전자리(loci) 8개를 발견

 

  이전 연구에서 밝혀진 천식관련 유전자리(Loci) 16개와, 그 외 면역 및 알레르기 관련 새로운 유전자리 8개를 확인하였다. 새로운 면역 및 알레르기 관련 8개의 유전자리는 4p14, 6p21.33, 5p13.1, 2q33.1, 3q28, 20q13.2, 4q27, 14q21.1 근처에서 나타났다.

 

  4p14 근처의 TLR1, TLR6, TLR10 유전자(rs2101521, P = 5.3 × 10 −21 )는 외부 병원체를 인식하고 적절한 면역 반응을 활성화하는 역할과 관련이 있다.6p21.33 근처의HLA-C, MICA 유전자(rs9266772, P = 3.2 × 10 −12 )는 T세포의 세포펩티드와 관련이 있으며, 주 조직적합성복합체(MHC; major histocompatibility complex)를 발현하는 역할을 한다. 또한, 이 지역의 MICA 유전자는 종양 및 항바이러스의 감시에 관여하는 단백질을 발현한다. HLA-B는 스티븐스-존슨 증후군과 같은 심한 알레르기 반응과 연관되어 있다. 5p13.1 근처의 PTGER4 유전자(rs7720838, P = 8.2 × 10 −11 )는 천식의 후보 유전자리와 연관성 있으며, 강직성 척추염과, 크론병과도 관련이 있다.2q33.1 위치의 PLCL1 유전자(rs10497813, P = 6.1 × 10 −10 )는 세포 내 신호에 관여하여, 피부의 면역반응 시작에 관련된다. 3q28 위치의 LPP 유전자(rs9860547, P = 1.2 × 10 −9 )는 헬퍼 T 셀의 세포분화에 관련된 유전자 근처에 위치하여, 복강질환과 관련 있다. 20q13.2 위치의 NFATC2 유전자(rs6021270, P = 6.9 × 10 −9 )는 헬퍼 T셀의 세포분화 조절에 중요한 역할을 하며, 전사복합체의 구성 요소를 발현시키는 유전자이다. 알레르기나 면역의 표현형과는 관련되지 않지만, 알레르기성 천식으로 발병되는 폐의 염증의 증가를 보였다. 4q27 위치의 ADAD1 유전자(rs17388568, P = 3.9 × 10 −8 )는 당뇨병에서 항체의 형성과 관련되고, IL-2 생산을 억제하여 궤양성 대장염의 증가와 관련이 있다. 14q21.1 근처의 FOXA1, TTC6 유전자 (rs1998359, P = 4.8 × 10 −8 )는 알레르기성 기도질환의 염증과, 점액 생산과 비슷한 역할을 하여, 호흡기 상피세포질환의 발현과 연관된다.

 

알레르기 고위험성에 관련된 새로운 loci 발견

 

  새로 발견된 유전자리인 단일염기변이 rs17533090의, 대립유전자(G)가 고양이, 먼지진드기, 꽃가루 알레르기의 위험 가능성을 높인다. 그리고 6p21.32지역의 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자에서 알레르기의 효과의 실질적인 차이의 새로운 증거를 찾았다. rs17533090의 현장이 강하게 고양이 알레르기와 관련 (P = 1.7 × 10 -12) 한다는 것을 확인하였다.

 

맺음말

 

  알레르기는 매우 일반적인 질환이며, 공중보건에서의 상당한 자리를 차지한다. 본 연구에서는 53,862명의 개인에서의 고양이, 먼지진드기, 꽃가루 등의 여러 알레르기 자기보고에 따른 GWAS의 메타분석을 수행했으며, 특정 알레르기의 유전적 영향을 모델링하기 위하여 일반화 추정방정식을 사용하였다. 이전의 연구에서도 밝혀졌던, 16개의 천식관연 유전자리를 확인(P <5 × 10 -8 )하였으며, 뿐만 아니라 근처의 유의한 면역 및 알레르기 관련 감수성 유전자리 8개도 확인하였다.

 

  그에 이어, 인간 백혈구 항원(HLA)의 6p21.32 지역에서, 알레르기의 영향력 차이에 대한 실질적인 원인을 발견하였다(rs17533090, P = 1.7 × 10 -12 , 고양이 알레르기관련). 따라서 본 연구의 결과는 자가면역질환과 공유된 병인에 대한 새로운 발견이 될 것이다.

 

참고문헌

 

  A genome-wide association meta-analysis of self-reported allergy identifies shared and allergy-specific susceptibility loci

 

저자

 

글 : Jung.EunByoul

편집 : Shin.YoungAh, Park.HyeonJi