From PGI
전장게놈 연관분석과 질병위험의 평가
수천 수백 개의 단일염기변이(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)로 사람의 수천 수백 개의 질병과의 연관성을 테스트하는 전장게놈 연관분석 연구(GWAS: Genomewide Association Study)는 복합적인 특성을 가진 유전적인 영향력을 찾는데 혁명적인 방법이다. 복합적인 질환들이 유전자와 연관되어 있지만, 지난 5년동안 GWAS는 일반적인 특성을 나타내는 수천 개의 유전자리(loci)를 밝혔다. 위험성이나 유전력에 적은 영향을 주는 것으로 측정되는 변이를 밝히는 이러한 연구를 왜 수행해야 하는 지에 대해 많은 질문들을 가진다. 아마도 그에 대한 답은 최근 GWAS를 통해, 그 동안 밝혀지지 않았던 희귀한 변이나 최근 연구로도 구분하지 못했던 구조적인 변이, 환경과 유전자 사이의 상호작용들이 밝혀지고 있는 것으로 확인할 수 있다. GWAS는 변이에 대한 명백한 차이를 설명하고, 모색하고 있다. 질병을 유발하는 유전적 변이의 가치를 가진 몇몇의 SNP는 GWAS에서 기능적 의미가 명백해지고, 질병의 메커니즘이 밝혀진다. GWAS는 질병의 메커니즘에 대한 이해를 개선시키고, 위험 평가 및 치료를 위한 효과적인 전략 수립에 중요한 단계가 될 것이다. 그러나 이러한 연구의 데이터는 의료행위와 통합되기 전, 임상연구에 대한 결과가 있어야 한다는 문제점도 가지고 있다. 이러한 문제점은 연구에서 얻은 데이터를 사용하여 질병을 예측하고, 약물을 선택하고 투여하는 프로세스에 대한 방법을 개발하면서 개선될 수 있다.
GWAS의 기술적인 측면
GWAS는 SNP에 대한 패턴을 매핑하여, 직접적으로 구축한다. 적어도 5%의 minor allele frequency(MAF: 한 인구에서 가지는 대립유전자 두 개 중 그 빈도가 작은 대립유전자의 빈도) 가진 1,000만개의 SNP는 유전 변이를 유발한다. 기술의 급속한 발전은 사람 DNA의 1백 만개의 SNP를 스캔하는데 저렴한 가격으로 믿을 수 있는 genotyping을 가능하게 하였다. 이러한 기술은 환자-정상인 대조군 연구, 코호트 연구, 임상실험 등을 포함하여, 다양한 실험을 디자인하는 것도 가능하게 하였다. GWAS의 통계적 의미의 임계값은 엄격하고, 이러한 값을 만들기 위해서는 많은 수의 샘플이 필요하다. 단계적인 연구방법으로, 첫 번째는 발견세트라고 하여 SNP에 대한 중요성을 발견하는 단계이고, 두 번째는 재현성 세트(발견세트의 연구를 같은 방법으로 수행하는 단계)라고 하여 상당한 연관성을 가진 SNP의 작은 부분을 산출해내는 단계이며, 세 번째는 2번째 재현성 세트이며 거짓과 진실을 식별하는데 도움이 된다. 이러한 연구는 유전자의 연관성이 거짓으로 이뤄질 수 있기 때문에, 그룹 사이에서의 대립 유전자 빈도의 차이를 검사하고 제어해야 한다. 진정한 유전적 연관성의 가장 믿을 수 있는 증거는 기능적 원인의 변이나 연관성의 재현성 연구, 복합적인 인종에서 나타난 것들이 될 수 있다.
GWAS를 통해 얻은 결과
2010년 3월까지 보고된 150개의 명확한 질환이나 표현형을 포함하는 600개의 GWAS 연구는 의미가 있다고 보고된 약 800개의 SNP의 위치를 보고하였다. 이러한 결과는 인구의 5% 이상이 일반질환에 대해서 유전적 영향이 존재한다는 가설과 일치한다.
GWAS를 통해 이전에는 밝혀지지 않았던, 특정 질병과 유전자 신진대사 기능에 대한 연관성이 밝혀지기도 한다. 위 표는 그러한 예의 다섯 가지 유전자를 표시한 것이다. 노인 황반변성은 CFH유전자 변이에 의해 질병이 나타나고, 변이에 영향을 받은 사람은 그렇지 않은 사람들보다 두 배 이상의 위험도를 가지고 있다. 크론병과 관련된 유전자는 ATG16L1이며 유전자의 변이는 크론병의 1.5배 위험율을 증가시킨다. 마찬가지로 질병의 조건이나 특성에 대한 유전자 공유는 이전에는 관련이 없는 것으로 생각되었지만, GWAS를 통해 밝혀질 수 있었다. 제2당뇨병과 흑색종이 같은 유전자와 관련이 있으며 크론병과 파킨슨병, 전립선암과 제2형 당뇨병이 각각 같은 유전자와 관련이 있는 것을 밝혀졌다. 겉보기에는 관련이 없는 질병으로 보이지만, 질병 위험성에 대해 서로 하나의 유전자를 공유하고 있으며, 이러한 점은 치료에 있어 효과적인 방법을 제시할 수 있을 것이다.
질병과 연관된 SNP는 원인 변이가 되기 쉽지 않지만, 기능적인 유전적 변이에 대해서는 적어도 게놈의 기능과 규제에 대한 이해를 제공할 수 있다. 앞으로 GWAS가 나아가야 할 방향은, 첫째는 잠재적인 원인이 되는 후보 변이와 질병과의 관련성을 찾기 위한 노력이 필요하다. 이를 위해 질병과 강한 연관성을 보이거나 기능적으로 효과를 가지고 있다고 밝혀진 모든 SNP에 대해 연구를 수행해야 한다. 하지만 이 방법은 원인 돌연변이를 확인하기 위해 유망시되어 왔지만 그 결과값은 제한적이었다. 두번째는 필요에 따라 지리적, 인종적으로 다양한 샘플에 대한 연구가 필요하다. 많은 수의 샘플 연구를 통해 다양한 질병에 대한 새로운 SNP를 찾는 것은 GWAS의 기초가 되기 때문이다.
복잡한 질환의 위험도를 예측하기 위해서는 먼저 첫 연구가 이루어진 후에서야 예상 가능하다. 그러나 아직까지 변이에 대한 질병을 예측할 수 있는 최적의 방법은 없으며 임상효과를 평가하기 위한 측정자료도 아직 없다. 대부분 AUC(area under the receiver-operation-characteristic curve)라고 하는 특정 곡선 면적을 사용하여 인구의 위험을 평가하는 방법이나 위험 재분류 통계법이나 OR(Odd Ratio)값을 산출하는 방법이 있다. 이러한 방법으로 얻은 위험요소의 결과값을 기정사실화하여 유전자 검사의 결과와 함께 표시할지에 대한 여부는 환자 개인의 선택이다.
맺음말
GWAS는 복합적인 질환의 유전적 연관성을 밝히는 것을 성공적으로 입증했다. 게놈을 조사하기 위한 GWAS는 질병 프로세스의 다양한 특정 기능과 경로를 보여주어 잠재적인 치료법의 문을 열었다. GWAS의 결과로 특정 질환에 대한 환자의 위험 수준을 평가하기에는 아직 제한적인데도 불구하고, 유전자 검사는 일단 여러 요소에 대한 높은 위험을 스크리닝 함으로써 유전적 상담을 시작하는데 유용하게 사용될 수 있다. 특히 약물의 영향에 대한 유전자 변이를 밝히는 지속적인 노력은 환자의 각각 개별의 정보를 통해 맞춤 약물이 선택되는 새로운 시도가 될 수 있다. 또한 의료와 GWAS 통합하여 게놈 의학의 잠재력이 실현될 경우, 임상치료를 통해 그 결과가 신뢰성을 얻는 상당한 도전이 될 것이다.
