암 게놈 현황과 미래 비젼

　

　

  10년 전까지만 해도 암에서 유전자 변화를 확인한다는 아이디어는 과학공상과 같은 이야기였다. 오늘날 엑솜 또는 전체 게놈 시퀀싱을 통한 염기분석은 흔한 일이 되어버렸다. 가격 역시 과거에 비해 100배 이상 저렴해졌으며, 이로 인해 생산되는 데이터 양도 과거에 비해 훨씬 많아졌다. 따라서 이들로부터 의미 있는 데이터를 판독하는 것이 중요해 졌다. 암 게놈에서 게놈 해독 연구를 통해, 미래의 암 관리 전략과 암 생물학을 확인 할 수 있다.

　

  대장암, 유방암, 뇌종양, 췌장암 등의 암세포는 평균 33개에서 66개의 체세포변이를 보인다. 이들 변이의 95%는 단일 염기치환이며, 대부분은 missense mutation이다. 그러나 폐암이나 피부암 등에서는 평균보다 훨씬 많은 변이를 보이는데 이것은 담배, 자외선 등 변이를 일으키는 유발인자 때문이다.

　

그럼 이러한 변이들은 언제 일어나는가?

　

  대장암의 경우, 종양 발생초기부터 말기까지 각 단계에서 발생되는 변이들에 대한 연구가 잘 되어 있다. 예를 들면 30-50세에 APC 유전자 변이가 발생하면 작은 선종으로 발달되고, 40-60세에 RAS 유전자 변이가 생기면 큰 선종으로 진행되다가, 50-70세에 PI3K, cell cycle/apoptosis, TGF-B 신호전달 체계에 이상이 생김으로써 악성 암으로 확진 된다. APC와 같이 정상에서 암 단계로 넘어가는 경계에 있는 유전자를 게이트키핑(gatekeeping)이라고 하며, 암 발달단계에서 연관성 있는 변이들을 driver mutation이라고 한다.

　

  위 장관이나 비뇨 상피세포 등 지속적으로 정상세포가 새롭게 생성되는 곳에서도, 역시 체세포 변이들은 발생하고 있다. 그러나 이로 인해 암이 발생되지는 않으며, 이러한 변이들을 passenger mutation이라고 한다. 세포 수가 적은 뇌종양이나 췌장암의 경우, 대장암보다 적은 변이를 보이며 gatekeeping 돌연변이는 전구체세포에서 주로 발생한다.

　

Driver gene를 구분하는 방법

　

  Driver gene를 구분하는 방법으로 크게 두 가지가 있다. 첫째, 염기와 유전자 크기를 통해, 개별 유전자의 변이 빈도와 관련된 암 종에서 다른 유전자의 돌연변이 빈도를 비교하는 방법이 있다. 둘째, 생물물리학적 연구에서 단백질 변이에 의해 예측된 효과에 기반하는 방법 등이 있다. 그러나 환자 간에 관련 유전자의 차이 때문에, 이 방법만을 사용하여 Driver gene을 구별하기는 어려운 실정이다. 다만 유전자의 우선 순위만은 결정할 수 있다.

　

  Driver gene에서 변이들의 20% 이상이 재발위치에 있으며, missense mutation일 경우는 Oncogene, 유전자 변이 중 기능 불활성화를 나타내는 변이가 20% 이상일 경우는 Tumor suppressor로 구분하였다. 이를 20/20 규칙이라고 명명하였다.

　

종양의 유전적 이질성

　

  세포는 매시간, 매분 분열하기 때문에 같은 암세포라도 각기 다른 클론(clone)을 보유하게 된다. 이를 종양내 이질성(Intratumor Heterogeneity)이라고 하며, 암세포가 각각 다른 곳으로 전이가 되면 각각 전이된 곳에서 암세포 분열에 따른 이질성이 발생되며, 전이된 곳에서 암세포의 재 분열에 따른 전이내 이질성이 나타나게 된다. 이러한 과정이 각각의 환자에서 일어나게 되므로 같은 종류의 암 환자라 할지라도 다른 유전변이를 가지게 되며, 이로 인해 약물 반응성이 다르게 나타난다.

　

종양에서의 신호전달경로

　

  각 종양의 12개의 신호전달경로를 통해, driver-gene은 세포운명결정, 세포생존, 게놈유지 등의 3가지 핵심 세포과정을 조절하고 있다. 첫째, 세포운명결정 과정으로 NOTCH, HH, APC 유전변이는 세포의 분열과 분화 균형을 깨트리며, 이로 인해 세포사멸이나 휴지기 등에서 선택적 성장이 이루어 진다. 또한, 아세틸레이션(acetylation)이나 메틸레이션(methylation) 등 후성학적 변이에 의해서도 세포운명이 조절된다. 두번째, 세포생존 과정으로 CDKN2A, MYC, BCL2 등 세포주기나 사멸과정과 관련 있는 유전자나 RAS, PI3K, STAT, MAPK, TGF-B 등 세포증식과 관련 있는 유전변이로 인해 세포가 사멸되지 않고 증식하게 된다. 마지막으로 check point와 관련 있는 TP53, ATM, MLH1, MSH2 유전자의 point mutation에 의해 게놈이 유지되지 않게 한다. 이러한 복잡한 과정을 통해 신호가 전달되며, 다양한 유전자들의 상호작용으로 인해, 같은 암세포라도 다른 변이를 가지게 되는 것이다.

　

종양학에서 게놈기반의학을 보는 관점

　

  암환자에서 특정 유전변이로 인해 약물 반응성이 다르게 나타나게 되면, 치료 전에 관련 유전변이 확인이 필수적이기 때문에 암 게놈에 기회가 되고 있다. 또한 현재 시판중인 항암제의 대부분은 타겟 유전자의 단백질 효소 활성을 방해하는 기전을 가졌다. 그러나 종양을 유발하는 유전자들은 효소적 활성을 거의 가지지 않기 때문에, 현재 항암제를 이용한 치료에는 한계가 있다. 따라서 종양유발유전자의 생성물인 단백질의 기능을 직접적으로 방해할 수 있는 약물개발이 필요하다. 그리고 암 세포는 변이 유전자로 인해, 단백질을 발현하게 된다. 이를 인체에서는 새로운 항원으로 인식할 수 있기 때문에, 항원항체반응을 이용하여 면역원성 치료법을 개발하기 위한 연구가 시도되고 있다. 그러나 변이의 다양성 때문에, 면역원성을 획득하기에는 어려울 것으로 예상된다.

　

  마지막으로 암 게놈에 대한 지식을 기반으로 하여 발병율과 사망률을 줄이는 방법이 있는데, 이는 암에 대한 예방과 조기발견에 대한 연구 투자로 이루어 질 것이다. 예방과 조기발견을 위한 새로운 방법을 찾는 것은 쉽지는 않으나, 넓게 전이된 질병을 치료하는 새로운 방법을 발달시키는 것보다는 어렵지 않을 것으로 예측된다.

　

맺음말

　

  미래에는 환자의 암 게놈을 통해 암환자를 위한 가장 적절한 관리계획이 제공될 것이며, 암 게놈 정보는 암의 조기발견과 예방법을 향상시킬 것이다. 이로 인해 암 발병율과 사망률이 획기적으로 줄어들 것으로 보인다.

　

참고문헌

　

Cancer genome therapy(science)

　

역저자

　

글 : Jeon.EunSook

편집 : Park.HyeonJi, Ahn.Kung

키워드 : Cancer genome, missense mutation, gatekeeping, Driver gene, Oncogene, Tumor suppressor, Intratumor Heterogeneity, point mutation 등