Notice04 Atopy

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아토피에 연관된 유전 부위가 따로 있다?

　

  아토피성 피부염은 유전과 환경적 요인의 상호 작용에 의한 일반적인 염증성 피부질환으로 소양증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진 등을 동반한다. 유아기에는 얼굴과 팔다리의 펼쳐진 쪽 부분에 습진으로 시작되지만 성장하면서 특징적으로 팔이 굽혀지는 부분과 무릎 뒤의 굽혀지는 부위에 습진의 형태로 나타나게 되며, 많은 경우에 성장하면서 자연히 호전되는 경향을 보인다. 어른의 경우 접히는 부위 피부가 두꺼워지는 태선화(lichenification)1)가 나타나고, 유소아기에 비해 얼굴에 습진이 생기는 경우가 많다. 아토피 피부염은 세계적으로 증가하는 추세이며 유병률이 인구의 20%라는 보고도 있다.


  계절이나 기온의 변화 외에도 아토피성 피부염이 악화되는 특정 시기가 있는데, 주로 과식이나생활 리듬의 변화, 스트레스 등에 의한 명절시기에 많이 악화된다. 그러나 최근 무심코 먹었던 빼빼로가 아토피를 유발한다는 결과가 나왔다. 설탕, 밀가루, 초콜릿 성분이 많고 아몬드나 땅콩에 의해 알레르기를 유발하는 것이다. 또 콤비메드2)와 경희대 교수 팀에서는 발효 도라지의 아토피 치료 효과에 대한 동물 실험을 진행하였고, 국제약리학술지인 ‘생물학 및 약학 회보’에 면역 반응에 대해 글을 실었다.



일본인 아토피성 피부염 환자들 GWAS 분석

　

  이에 최근 일본 요코하마의 RIKEN 유전의학센터 연구진은 Hanifin과 Rajka3)의 기준에 따라 의사에 의해 진단받은 일본인 아토피성 피부염 환자 3,328명에 대해 GWAS(genome-wide association study)를 수행하였다. 뇌 동맥류, 식도암, 자궁내막암, 만성 폐질환, 녹내장 등의 15가지 질병에 대해 아무런 이상이 없는 환자들로 선별하였고, 일본의 PharmaSNP 컨소시엄에서 기존에 간질, 요로결석증, 신증후군, 그레이브스 질병4) 등 14가지 질병을 제한한 6,042명 환자들의 시퀀싱 데이터를 레퍼런스로 사용하였다.


  GWAS 연구를 통해 아토피성 피부염에 대해 감수성이 있는 유전적위치(loci) 8군데를 확인하였다. 본 연구에서는 새로운 조직적합 복합체(MHC; Major Histocompatibility complex) 지역(OR10A3-NLRP10, GLB1, CCDC80, CARD11, ZNF365, CYP24A1-PFDN4)을 발견하였고, 이전의 유럽인과 중국인을 상대로 발견한 지역(FLG, C11orf30, TMEM232-SLC25A46, NFRSF6B-ZGPAT, OVOL1, ACTL9, KIF3A-IL13)을 재확인하였다.


  아토피성 피부염은 피부 장벽 기능과 피부 염증에 과민성, 강한 유전적 항균 면역 방어의 결함에 의해 나타난다. 기존 연구에서 FLG loci에서 기능을 손실하는 변이는 아토피 피부염과 주된 연관이 있다고 알려져 있다. 이외에도C11orf30, TMEM232-SLC25A46, TNFRSF6B-ZGPAT, OVOL1, ACTL9, KIF3A-IL13유전자 위치도 중국인과 유럽인에서의 GWAS 연구와 meta-analysis에서 아토피와 연관성이 있다고 보고가 되었다. 본 연구에서는 IlluminaHuman OmniExpress의 BeadChips을 이용하여 1,472명의 환자와 7,971명의 정상인의 SNP 정보를 얻고(genotyping), 필터링하였다. 필터링 후에 606,164개의 SNP를 얻었고, 이 SNP들의 연관성 분석을 수행하였다.

　

  Manhattan plot에서는 606,164개의 SNP 연관성 분석 결과를 염색체 별로 보여 주고 있다. 606,164개 SNP 중에서 3개의 염색체 지역(2q12, 6p21.3, 11p15.4)의 36개의 SNP가 p value 5X10-8 미만의 값을 보여 아토피성 피부염과 강하게 연관되었다고 판단할 수 있었다. 앞서 말한 바와 같이, 기존에 중국인과 유럽인을 대상으로 수행한 GWAS 연구에서 7개의 유전적 위치가 보고가 되어있으며, 이 위치에 대해서 본 연구에서 아토피 피부염과의 연관성을 재확인해 보았다. 중국인을 상대로 수행한 GWAS에서 확인된 5q22, 20q13.3의 두 개의 지역이 재확인되었다.

　

  1차 GWAS 결과의 재연성을 확인하기 위해 GWAS 연구에서 강한 연관성을 보인 3개 지역 (2q12, 6p21.3, 11p15.4)을 포함하여 몇 개 영역의 독립적인 SNP들에 대해 (r2<0.8) replication 연구를 수행하였다. 1차 GWAS와 2차 재연성 연구에서 유의한 SNP들에 대해 Mantel-Haenszel5)의 통계적 방법을 사용하여 메타분석을 수행하였고, 그 결과 8개의 아토피 피부염에 감수성이 있는 새로운 유전자 영역을 확인하였다. 이들 8개 SNP들에 대해 Breslow-Day test6)방법을 사용하여 두 개의 집단의 이질성(heterogeneity)를 테스트해본 결과 모두 이질성이 없는 것으로 판단되었다(Heterozeneity P > 0.05).


  IL1RL1, IL18R1 및 IL18RAP 유전자의 2q12 지역은 인터루킨7) 1의 시토킨8) 수용체를 암호화하는 유전자를 포함하고 있으며, IL-1 유전자 패밀리는 피부조직에서 많이 발현한다. IL-33 수용체의 구성요소인 IL1RL1은 Th-2 세포9)와 식균세포에 의해 발현된다. IL-33은 손상된 조직에 분비하여 Th-2의 면역반응과 아토피성 피부염의 질병 경로를 촉진하는 역할을 하였다.


  9p24.1과 2q12의 IL-1 수용체 클러스터 지역과 IL-33은 기관지에서 천식에 민감한 부위이다. 또한 MHC 유형3(rs176095)에 아토피성 피부염을 유발하는 가장 중요한 연관성을 가진다. 뿐만 아니라 케라틴을 형성하는 세포와 내피 세포에 대한 IgE 항체가 혈청에서 관찰되게 한다. 11p15.4 지역에서는OR10A3과 NLRP10 유전자를 포함하며, OR10A3은 후각 수용체 유전자이다. NLRP10유전자는 항염증 역할을 하며, NF-κB를 활성화시키는 역할을 한다.


  3p21.33 지역에서는 네 개의 유전자 중 CCL22와 CCL17에 대한 Th-2 관련 수용체를 암호화하며, CCR4 유전자에 인접하여 존재한다.케라틴 형성 세포에서 파생된 단백질은 Th-2 수용체를 생성할 세포를 유도하고, CCR4 유전자에서 염증이 발생하는동안 T세포의 응집을 매개한다. 3q13.2 지역에 있는 CCD80 유전자는 면역에 관련된 세포를 조절하고, 피부의 국소부위에서 단백질을 생성한다. 7p22 지역은 CARD11 유전자를 발현하여 림프구의 활성화를 유도한다. CARD11 유전자에 의해 CARMA1 유전자는 T세포의 분화에 필수적인 JunB, GATA3 전사 인자 조절과 Th-2 세포의 특정 시토킨 생산에 중요한 역할을 하는 유전자이다.


  10q21.2 지역은 아토피성 피부염에 관련된 3가지 유전자 중 T세포의 증식과 염증 조절에 관련된 ZNF365유전자가 위치한다. 마지막으로 20q13 지역은 미토콘드리아 시토크롬 P450 효소를 암호화하는 유전자로 비타민 D의 결핍으로 인한 아토피성 피부염의 심각성에 연관되어 있는CYP24A1 유전자와 prefoldin 단백질을 암호화하는 PFDN4 유전자를 포함한다.



맺음말


  본 연구는 일본인 환자들의 GWAS 분석을 통해,IL1RL1과 인간 백혈구 항원(HLA)의 아토피성 피부염과 관련된 유전자(KIF3A-IL13와 C11orf30) 지역에서 변이를 확인하였다. C11orf30 유전자 지역은 LRRC32을 포함하며, 유전자는 규제 T 세포(nTreg)10)와 연관이 있었다. 천식과 알레르기 비염의 증상 악화는IL1RL1, HLA, IL13와 C11orf30 지역에서 확인되었으며, 특히 IL1RL1에서 15개의 SNP를 8loci에서 발견하였다. 전체 게놈에서 아토피성 피부염에만 관련 있는 8군데의 새로운 loci를 확인하여, 기존의 중국인과 유럽인에서 확인된 변이 위치 이외에도 연관 부위가 존재함을 발견했다. 타겟시퀀싱을 하여 알아낸 것과는 달리 전체 게놈을 시퀀싱하여 알아낸 결과라서 인종간의 민감도를 측정하기 위해서는 다양한 인종의 연구가 이루어져야 할 것이다.


  뿐만 아니라 표피 장벽 기능(FLG와 OVOL1), 면역(TNFRSF6B, IL13와CARD11), IL-1 관련 유전자(IL1RL1, IL18R1 및 IL18RAP)의 신호 작용, 세포 자살 경로의 감소 조절 및 염증성 반응(NALP10), 규제 T 세포(LRRC32 및 EGR2)과 아토피성 피부염의 질병 경로에있는 비타민 D 경로(CYP24A1) 등 관련 유전자들을 발견하였다. 전장 유전체 시퀀싱은 이제 희귀 질환의 원인 유전자를 밝히는 것만이 아니라아토피성 피부염과 같은 흔한 질환들에게도 연관 유전자를 파악하는데 도움을 주고 있다. 밝혀진 유전자들을 이용한 예방 및 치료에 대한 의료적인 혜택도 빠른 시일 내에 이루어 질 것으로 전망된다.




  1. 태선화(lichenification) : 단단하고 거친 잔주름들이 커져서 더 뚜렷이 나타나는 피부병
  2. 콤비메드 : 생명공학 전문 바이오 기업, 아토파인, 아토피질환 보습제 및 스프레이, 기능성 화장품 개발 기업
  3. Hanifin과 Rajka : 아토피피부염의 진단은 주로 임상적 소견에 근거하고 있으며 현재까지 가장 널리 통용되는 일반적인 진단기준은 1980년에 Hanifin과 Rajka에 의해 제안(심한 전신 소양감, 특징적인 습진모양 및 분포, 만성 및 재발성 습진, 아토피의 개인력 및 가족력)
  4. 그레이브스 질병 : 갑상선에서 갑상선 호르몬을 과다하게 분비하여 갑상선 중독 증상이 나타나는 경우를 갑상선 기능 항진증이라고 한다 갑상선 기능 항진증의 거의 95%이상이 그레이브스 병에 의하여 일어난다. 여자에게서 흔하여 남자에 비해 4~8배 많고, 20~40대에 흔히 발생한다.
  5. Mantel-Haenszel : 특정 변수에 의해 복수로 층별된 사분표를 병합해서 각 사분표 내에서의 위험률의 추정치를 구하기 위해서 Mantel과 Haenszel이 제창한 것. 기본적인 개념은 각 층내에서의 모(母)위험률은 일정하다고 가정하고, 각층내의 표본의 비중 평균을 구한다는 점이다. 또한 이 방법은 전향 조사에서의 공통 비율, 위험률 등에도 확장되어 있으며 이들은 만텔–헬쩰 추정량이라고 한다.
  6. Breslow-Day test : 동질성 검정
  7. 인터루킨(Interleukin) : 이펙터 림프구의 분화를 유도하는 인자. 모노카인, 림포카인 가운데 인터루킨I과 Ⅱ가 정의. 오늘날에는 더욱 인터루킨III과 IV도 제창. 인터루킨 I은 마이크로파지계의 세포에 의해 생성되는 가용성인자이고 실험용의 경우, 당단백의 분자량이 1만4,000~1만8,000이다. 인터루킨II는 흉선세포자극인자(thy­mocyte stimulating factor)로, T세포 발육인자로 불리었던 물질이고, 헬퍼T 림프구가 생성되는 가용성 인자이며, 사람의 경우 당단백의 분자량은 1만 5,000, 실험용 쥐의 경우 3만이며 종의 특이성과는 관계없이 작용한다.
  8. 시토킨(cytokine) : 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질이며, 펩타이드 중 하나
  9. Th-2 세포 :T 세포의존 항원이 B 세포에 효율적으로 제시되기 위해 필요한 세포로 세포 매개성 면역 반응을 촉진한다. Thalamus(시상, 視床) 간뇌 중간의상당 부분을 차지 구조 부위로서 제뇌실의 측벽 일부를 형성하며 시상 하부와 시상 상부로 나누어짐. 여러 뇌 신경핵과 수질판으로 구성되며, 감각 흥분을 소뇌와 대뇌피질로 전달하는 중심부위이다.
  10. Treg세포 : 조절 T 세포, 체내 면역억제 기능을 나타내는 대표 인자로 주로 암환자에게 많이 증가한다. 활성 T세포(effect T cell), 수지상세포(Dendritic cell), 자연살상세포(NK cell) 등의 면역세포의 기능을 억제해 암 성장을 촉진하기도 한다.




참고문헌

Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population

http://www.nature.com/ng/journal/v44/n11/full/ng.2438.html

Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1011040

CARMA1 controls Th2 cell–specific cytokine expression through regulating JunB and GATA3 transcription factors.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371397



저자

글 :hjpark

편집 :Thkim

키워드 :SNP(Single nucleotide polymorphism), IL1RL1, C11orf30, HLA, Atopy(아토피), Th-2(T helper 2 cell), MHC(Major histocompatibility complex), 인터루킨(Interleukin), cytokine, nTreg등

　

　

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