From PGI
한국유전체학회 회장, 고려대안암병원 종양혈액내과 김열홍 교수님과의 인터뷰
1. 현재 교수님께서는 연구하시는 분야에 대해 소개부탁드리겠습니다.
진료는 소화기암과 위암 환자들을 대상으로 하고 있으며 연구는 폐암을 대상으로 하고 있습니다. 암 유전체는 암 종류는 다르지만 암을 일으키거나 억제시키는 유전자들 중에는 공통적인 것이 많습니다. 또한, 접근 방법이나 진단에 활용하는 방법, 표적치료제 등 치료방법도 상당히 공통점이 많습니다. 예를 들어 HER2 유전자는 유방암이나 위암의 치료에 관련이 높았으나 최근 폐암에서도 치료의 표적이 된다고 밝혀졌습니다.
처음 유전체 연구를 시작한 것이 이제 13년이 되어갑니다. 처음 저희 연구실에서 주도적으로 하여 나온 논문은 비교적 작은 규모의 논문으로 임팩트도 낮았습니다. 국제적인 컨소시엄에 참여하게 되면서 Nature genetics 등 몇몇 좋은 저널에 논문이 발표 되었지만, 많은 연구자들 중 한 사람일 뿐입니다. 그리고 차세대 유전체 연구사업단에서 수행 중인 연구는 아직 출원할 정도의 결과는 나오지 않았기 때문에 조금 더 진행이 되어야 할 것 같습니다
2. 최근 대한암학회에서 수상하신 것으로 알고 있습니다. 어떤 내용이신지 관련 설명 부탁 드리겠습니다.
유전체에 집중된 연구는 아니고, 기능 연구입니다. C-Met이라는 유전자에 변화가 있는 암을 타깃으로 할 때, 어떤 다른 유전자 변화가 필요한지를, c-met 차단제의 반응성을 결정하는 인자에 대한 것입니다. 이 연구는 5년 이상 지난 것이고, 최근에야 게재되게 되었습니다.
유전체 관련해서는 계속해서 논문을 발표하고 있습니다. 아무래도 유전체라는 것이 거대 과학이다 보니, 여러 연구자들이 크게 컨소시엄을 구성하는 것이 큰 결과를 발표할 수 있고, 한 교실이나 연구실에서는 제한된 케이스와 연구로는 큰 논문을 내기가 힘이 듭니다.
3. 전형적인 암 치료는 항암제를 이용하고 있는 것으로 알고 있습니다. 유전체 연구를 접목하신 것은 언제부터 인가요?
사실 암 분야에서는 유전체 연구가 접목된 것이 이미 7~8년 전입니다. 현재는 환자의 임상 진료에 광범위하게 사용되고 있습니다. 암 환자 분류도 폐암, 대장암, 위암 이런 식이 아니라 유전자 변화에 따라 EGFR mutant 폐암, EGFR 양성인 KRAS mutant 대장암, HER2 양성 위암 등으로 분류되고 있습니다. 유방암의 경우 이미 4 종류 분류에 따라서 치료방향이 다르게 하고 있습니다. 이러한 것들은 이미 전세계적으로 가이드라인이 나와있습니다. 학회에서 분류표를 만들어서 진행 중이며, 가령 폐암 환자의 경우 처음 진단이 되면, 세포 타입을 편평상피세포와 비편평상피세포로 병리학적으로 구분하여 비편평상피세포암으로 나오면 EGFR 유전자 검사를 하도록 하며, 이후 치료제는 첫번째 무슨 약, 두번째 어떤 약 등으로 이미 가이드가 정해져 있습니다.
맞춤항암치료에 있어서 6가지 암종은 이미 표적치료 항암제가 나와있고, 앞으로도 계속적으로 나오고 있습니다. 올해도 FDA에서 추가적으로 승인한 표적치료 약물이 있으며, 병행 진단검사도 관련되어 허가되고 있습니다. 암 치료에서의 약물선택에 주요한 바이오마커에 대한 허가가 보편화되고 있는 것입니다. 제 연구도 이 분야에 같이 맞물려 진행되고 있기도 합니다.
현실적으로 이러한 연구가 진행되면서 파생되는 문제점들이 있습니다. 사실 한달 전에도 다섯 분의 국회의원들을 모시고 유전체학회와 포럼을 하였습니다. 이미 여러 유전체 연구의 결과들은 임상에 접목이 되었는데, 병목현상들이 해결이 되지 않고 있습니다. 대표적인 것들이 국가 건강의료보험에서 유전자 검사들을 어디까지 보험급여를 해줄지에 대해 문제가 있습니다. 식약처에서 허가한 내용에는 미리 유전자검사로 진단을 하고 사용하라고 표기가 되어있습니다. 그런데 그런 검사들이 보험급여가 되고 있지 않기 때문에 검사 결과도 표준화가 되어있지 않고, 따라서 퀄리티 컨트롤이 안되고 있습니다. 선진국의 대표적인 예인 프랑스에서는 국가에서 무료로 유전자검사를 시행하여 약효가 기대되는 환자들에게만 약물이 사용되도록 하고 있으며, 미국에서는 사설 보험회사가 이들 유전자 검사에 대한 보험급여를 해주고 있습니다. 국가에서는 노령자와 극빈자에게 medicare, medicaid를 통하여 보험급여해주고 있습니다. 어떤 약을 사용하려면 어떤 검사를 해야 한다 등의 검사비도 청구가 가능하게 되는 것이지요. 또한 그런 검사에 대해서는 FDA 허가만 받으면 규제가 전혀 없는 상황입니다.
4. 2011년에 들어서 겨우 PCR 기기에 한하여 진단기기로서 허가를 받은 것으로 알고 있습니다. 사실 유전체 분야는 PCR로는 한계가 있는데, 이에 대해 어찌 생각하시나요?
당연합니다. NGS 기반 새로운 시술이 빨리 임상 현장에 도입이 되어야 하는데, 이에 대한 연구가 동반이 되어야 하는 상황입니다. 이전의 검사법에 비해 동등 또는 그 이상의 유용성이 있는지 등 여러 가지가 입증이 되어야 합니다. 그 예로 과거와 달리 검사법이 예민해져서 그전에는 찾지 못하던 돌연변이를 다 찾아낸다고 합니다. 예민한 검사법으로 10% 미만의 유전자변화도 찾아내게 되었는데, 과연 환자의 암 세포 중 10%가 변이를 가지고 있다고 하면, 약물을 사용했을 때 효과가 있는지에 대한 연구는 아직 입증되지 않았습니다. 왜냐하면 지금까지는 고전적인 방법(생어시퀀싱)으로 변이가 확인된 환자, 변이된 세포가 많은 환자에서는 약의 효능이 입증되었지만, 미세변이 환자에 대해 효능은 임상적으로 입증되지 않았기 때문입니다.
또한, 한명의 환자에서 한가지 변이만 나타나는 것이 아니기 때문에, 다양한 유전체 변화가 복합적으로 있을 때 과연 약물에 효과가 있는지, 유전체 변이가 있을 때 한가지 신호전달만 차단하지 않고 두 개, 세 개 차단하는 효과는 어떨 지 등의 연구가 필요합니다.
그 다음 빅데이터의 접근이 가능해지면, 표적치료제의 한계를 극복할 수 있습니다. 예를 들어, HER2 유전변이가 있는 환자에서 HER2 발현을 차단시키면 치료효과가 있지만, 모두가 효과가 있는 것은 아니기 때문에 내성의 원인이 다른 변화가 동반된 때문인지 등을 밝혀야 합니다. 빅데이터를 사용하게 되면, 환자가 어떤 변이를 가지고 있어서 이러한 약물을 사용하면 효과가 있겠지만, 몇 달 후 내성이 생길 것이고, 그 다음에 어떤 약을 사용하면 효과가 있을 것이다 까지 순차적인 예측이 가능하게 될 것입니다.
미래는 유전자 분석은 유전체 연구의 극히 일부분이 될 것이며, 빅데이터를 이용한 예측 프로그램, 심지어는 임상진료에서 환자의 시료를 넣으면, 예측 프로세스가 끝나서 시뮬레이션이 나오게 될 것입니다. IT 기술의 발전속도를 보면 이것은 짧은 시간 내에 가능하게 될 것입니다. 생각해보면, 가장 기초적인 개인 컴퓨터가 보급된 것이 86~87년도부터 입니다. 그 당시 사용했던 컴퓨터 언어가 도스 명령어인데, 현재 유전체 분석하는 것이 딱 그 수준입니다. 일반인들은 접근이 어렵고, 전문가들에 의해서만 분석이 가능하며, 시간이 오래 걸리는 수준인 것이지요. 하지만 생명정보학 전문가들이 앞으로 일반인들이 사용할 수 있게 프로그램을 만들어 낼 것이고, 그렇게 되기까지의 시간이 20년 정도로 생각됩니다. 윈도우 프로그램이 나온 것이 개인 컴퓨터 개발 후 10년 정도였고 현재처럼 보편화 프로그램들이 도입되기까지 20년이 더 걸렸으니까요. 앞으로 의학뿐만 아니라 여러 분야의 수요에 맞추어 프로그램들이 만들어 지게 될 것입니다. 환자에게 맞는 음식은 어떤 것인지, 생활패턴에서 운동은 어떤 것이 나을지 등 여러 가지가 나오게 될 것이고, 윈도우 활용프로그램처럼 개발이 될 것이죠. 이러한 것들이 스마트폰의 어플리케이션처럼 되기 까지, 그러한 시간과 과정을 거치면 그대로 접목되어 들어오게 될 것입니다. 그렇게 되면 의사들의 역할이 많이 감소될 수도 있게 되겠지요(웃음).
예측프로그램이 현실이 되었을 때 문제가 되지는 않을까요?
네. 그래서 수반되어야 할 것들이 굉장히 많습니다. 윤리적인 문제, 그리고 어떻게 정보를 차단하고 제한된 접근을 허용할 지, 보험 이슈, 법적, 행정적 이슈 등이 바뀌어 갈 것입니다. 유전체 학회에서는 전문가들의 의견을 모아 법적 인프라들을 구축해야 하고, 연구자들도 유전체 관련 연구를 논문으로 발표하는 것으로 끝나지 않고 실제 현장에 접목시키는 기술을 개발해야 합니다. 이런 분야의 개발 전문가와 전문 상담사가 필요하고, 관련 산업의 발달이 앞으로 어떻게 발전할 지 모르기 때문에 많은 준비가 필요합니다. 어떻게 앞서 준비하느냐에 따라서 그 쪽 분야의 선진국이 되느냐, 후발국이 될 지가 결정될 것입니다.
5. 유전체 관련 전문가를 양성하는 것도 중요한 것 같습니다. 이런 것에 대해서는 어떻게 생각하시나요?
인력양성이라는 것은 어떤 분야가 있다고 해서 절대로 저절로 되지 않습니다. 국가에서 그 분야에 인력양성 지원을 해 주더라도 그 분야에 관심을 갖는 개인들이 지원해 와야 합니다. 그러기 위해서는 일자리가 생길 것이라는 미래가 어느 정도 가시적으로나마 보여야 할 것입니다. 이쪽 분야가 앞으로 유망하고 일자리를 얻을 수 있겠다는 생각이 들면, 사람들이 해당 교육을 받아야겠다는 생각을 하게 되는데, 이처럼 현실적 상황이 손에 쥐어지지 않으면 아무리 노력해도 일자리 창출이 되지 않기 때문입니다. 지금까지의 유전체 연구분야는 전문 인력이 부족하다고 할 수밖에 없는 것이 관련 분야의 지원이 없기 때문입니다. 보험급여도 이루어지지 않고 관련 산업의 발전이 없기 때문에 일자리 창출 프로그램이 있어도 지원하는 개인들의 관심이 없는 것이 현실입니다.
서로 하나의 순환처럼 맞물려 시작되어야 합니다. 관련 산업에 대한 간접적인 지원과 시장형성을 하면서 관련 회사들이 일거리가 만들어져야 합니다. 이미 일거리는 많지만, 활성화 되지 않고 돈이 투입되지 않는 것이 문제입니다. 국가연구비와 개인 돈으로만 유전체 분석 및 바이오마커 진단 분야가 운영되는 형태가 안타깝습니다. 실제 현장 진료 또는 진단 시장에서 돈이 들어오게끔 시장을 형성하고 일자리 창출과 수요를 발생시켜야 합니다. 좀더 프로세스를 빨리 하고 정확하게 한다면, 시장에서 기업 검증이 이루어지고 우열이 가려져 기업의 규모가 커지고, 선순환으로 R&D 여력이 생기게 되는 것입니다. 민간의 R&D가 시작되어야 제대로 일자리가 창출되고, 하지 말라고 해도 대학에서도 관련 인력을 창출시킬 것입니다. 이런 것들은 지난 국회토론회에서도 언급되었던 사실들입니다. 국가연구비로만 하다 보니 연구비 받으면 잠시 활성화되었다가 연구비가 끊기면 모두 쫓겨나고 경력 단절이 이루어지기 때문에 장기적인 인력양성이 안되고 새로운 지원자가 없는 것입니다.
6. 유전체 연구를 기반으로 한 환자 맞춤치료에 대한 의견이 있으시다면? 혹시 현재 연구 중이신지요.
유전체 분야는 양면성이 있습니다. 앞선 기술을 바탕으로 하고, 모르던 것들이 밝혀지고, 밝혀지지 않은 분야에 발을 들여놓기 때문에 일반인들에게 매력적으로 보기도 하지만, 자칫 칼의 양날처럼 개인적으로 트라우마만 주고, 실제로 이득은 없이 해악을 끼칠 수도 있기 때문에 과학적으로 입증도 되고 조심스럽게 접근을 해야 합니다. 하지만 새로운 것에 대해 너무 두려워하지 말고, 도전도 해야 하므로 균형을 상당히 요합니다. 제일 중요한 것은 일반인이면서도 환자인 입장에서 판단을 해야 합니다. 자칫 기술적인 면이나 또는 정책적 보호 차원 측면에서만 집중하다 보면, 잘못된 판단을 내릴 수 있는 것입니다.
안젤리나 졸리의 경우, 어떤 사람은 빨리 유전 변화를 파악해서 대책을 세워야 한다는 입장이 있는 반면, 어떤 사람은 유방암이 생긴 다음에 수술해도 되는데 미리 알아서 과잉 반응하는 것이 아니냐는 입장이 있습니다. 그러나 안젤리나 졸리의 입장에서 보면, 어렸을 적부터 자신의 어머니가 유방암 투병하는 과정을 옆에서 봐왔으며, 개인적으로 얼마나 고통을 받았는지를 압니다. 유방암은 다른 암과는 달라서 평생질환입니다. 완치가 되었다 싶어도, 5년이나 10년 뒤에 다시 재발을 하고, 뼈에 전이가 잘되며 계속적인 불안감과 재발되었을 때의 좌절감 등 오랜 시간 지속되는 개인적으로 고통스러운 암입니다. 자신의 어머니가 그런 상황이 되었을 때 자식들이 받는 고통은 본인만이 알 수 있는 것이고, 제 3자적인 입장에서 판단하는 것은 잘못된 것입니다. 개인이 판단하고 결정하는 자유가 주어져야 할 것이지만, 일반화가 되어 모든 사람에게 권장을 하는 것은 또 아닙니다. 철저히 잠재적 환자의 입장에서 판단되어야 하고, 그 과정에서 임상의들이 깊이 관여되어야 합니다. 단순히 과학적인 차원에서 진행될 것은 아닙니다. 비용, 사회적 부담 측면에서도 고려가 되어야 합니다. 검사 방법, 기술적 문제, false-positive 비율, 정보 유출 가능성을 고려한 시스템이 마련되어야 합니다.
실제 유럽에서는 이미 NGS 기반의 진단방법이 임상에 도입이 되고 있습니다. 연구차원에서 나온 데이터이긴 하지만, 환자 본인도 데이터를 알 수 있습니다. 실제 애플 창업자인 스티븐 잡스도 본인의 유전체를 해독했고, 우리나라에서도 환자 본인이 whole genome sequencing을 통해 본인의 유전자 데이터를 아는 사람도 있고요. 지금은 학계에서 “게놈 쓰나미”라는 표현을 사용합니다. 임상가도 준비가 되어있지 않고, 과학자들도 시퀀싱 데이터에서 수천 가지 게놈 변이들은 쏟아져 나왔을 때 이에 대한 해석이나 중요성 분석 등의 준비가 안되어 있는데, 데이터는 쓰나미처럼 밀려들어오고 있다는 것입니다. 그에 따른 지침을 유럽의 유전체학회에서는 발표를 하였는데, 우리나라도 빠른 시일 내에 대비를 해야 할 것 같습니다.
7. 전 세계적으로 개인별 맞춤의학이 화두가 되고 있습니다. 개인의 게놈(유전체) 해독으로 인해 '발병 후 치료'가 아닌 '발병 전 관리'로 의학의 패러다임이 바뀔 것 이다는 의견이 많습니다. 이에 대한 교수님의 의견은 어떠하신지요?
당연히 가야 할 방향입니다. 그러나 문제는 발병 전이라는 것이 상당히 어렵습니다. 아무리 유전체 분석이 잘 되고 있으며, 빅데이터 확보로 예측이 가능하더라도 얼마나 정확성을 가질 지가 중요합니다. 발병 전에 조치를 한다는 것은 치료이거나 예방적인 관리일 수도 있습니다. 그것이 환자에게 불행을 초래할 수 있다는 것입니다. 간단한 예방에 비타민이 좋다 하더라도 장기간 복용을 한다는 것은 환자의 수고, 노력, 비용이 든다는 것입니다. 요구나 권장을 할 때에는 효능이 100%에 가까운 근거에서 출발을 해야 합니다. 따라서 그러한 결과들이 나와야 합니다. 한 유전자 타입을 가진 환자는 100% 이 질병에 걸린다. 따라서 이 약이 효능이 있을 것이다 라던가, 관리법이라면 예방에 대한 확증이 있어야 합니다. 두 가지를 다 확증하려면 장고한 시간이 필요하고, 대규모의 임상실험이 필요합니다. 쉽지 않은 작업이지요.
8. 한국유전체학회 회장으로서 유전체 분야의 전망과 임기 중 목표는?
사실 임기 중 목표를 말하기에는 끝나갑니다. 올 1월부터 시작되었지만, 유전체학회는 특이하게도 차기 회장을 먼저 뽑고, 하반기부터는 차기 회장님이 중복되어 준비를 하십니다. 제가 임기 중에 맡은 두 번의 큰 학회는 거의 마쳐갑니다. 정기학술대회가 9월초이며, 준비가 되고 있습니다. 목표는 거의 앞서 말씀 드린 것과 같으며, 정책적인 분야나 과학적인 분야에서 우리가 준비할 것들은 준비하고, 공감대를 국회나 또는 행정부에 형성시키고, 유전체 연구라는 것이 거대하고 빠르게 진화해 가고 있기 때문에, 진화하는 방향에 맥을 짚어가며 준비해야 합니다.
