From 재단법인 게놈연구재단

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선천적인 호중구 결핍 증후군과 VPS45 변이

 

  호중구는 박테리아와 곰팡이 감염에 대항하는 방어하는 능력이 뛰어난 식세포이다. 유전적으로는 혈관 수송, 조혈, 선천적 면역을 조절하는 새로운 메커니즘을 발견하고 호중구 장애로 인한, 심각한 감염을 규명하였다.

 

Neutrophil defect syndrome01.png
 

  Tel Aviv대학의 의과대학 연구진은 5가족의 7명의 백혈병 감소증, 호중구 결핍, 척수 섬유세포화, 신장 비대증 아이들을 임상적으로 측정하였다. 관련 유전자를 확인하기 위해, SNP 분석, 전체 엑솜시퀀싱, Immunoblotting, 면역 형광 전자 현미경, RT-PCR, immunohistochemistry, flow cyotometry, fibroblast motility assay, 세포 사멸 측정, 제브라피쉬 모델을 이용하여 동형접합 매핑을 수행하였다.

 

  모든 7명의 어린이들은 Endosomal 시스템을 통해 세포막 수송을 제한하는 단백질을 발현시키는 VPS45에서 돌연변이(Thr224Asn, Glu238Lys)를 가지고 있었다. 이는 VPS45 단백질 수준과 VPS45에 결합하는 rabenosyn-5와 syntaxin-16이 감소하게 되며, VPS 결핍 호중구와 섬유아세포의 표면에 있는 베타1 인테그린의 발현도 낮아진다. VPS45 결핍 섬유아세포는 기능장애와 세포 자살의 증가 등의 특징을 보인다. VPS45 결핍 제프라피쉬 모델은 myeloperoxidase-positive 세포의 결핍을 표시하여 보여준다. VPS45 변이가 없는 환자 세포의 형질전환은 세포자살을 감소시키고 결핍을 전이시키는 것과 연관이 있다. 또한 새로운 면역결핍 증후군의 VPS45에서 biallelic 변이 때문에, 호중구 기능장애뿐만 아니라 세포간 엔도좀 단백질 수송 결함의 원인이 된다.

 

  이번 연구는 SureSelect Human All-Exon System version 1.0로 엑손부위만을 캡쳐하고, Genome Analyzer IIx 플랫폼으로 시퀀싱하였다. VPS45 변이는 엑손 7번과 인트론 지역을 타겟 시퀀싱하였다. 혈액에서는 환자보다 정상인에서 4배 가량 VPS45 변이가 나타났으며, 섬유아세포에서는 VPS45, Rabenosyn-5, STX16이 정상인보다 절반 이상 적게 나타났다. 가족 B의 마지막 환자와 가족 D의 마지막 환자에서 변이는 62,235개 나타났으며, 그 중 후보지역으로 569곳이 선정되었고, 92곳은 dbSNP에서 걸려졌다. 14개 변이만이 단백질 서열에 영향을 끼쳤는데, 12개 변이는 HRNR로 hornerin을 발현시키는 유전자에서, VPS45에서는 1개, NUP210L에서 1개 변이가 발견되었다.

 

  7명 중 5명의 어린이에서는 엑손 7번에서 같은 missense mutation(c.671C->A, p.Thr224Asn)이 발견되었다. 가족 E에서는 동형 접합 변이(c.712G->A, p.Glu238Lys)가 공통적으로 나타났으며, 표현형을 결정짓는 변이로 유전되며 보존성이 높은 변이였다. 환자들은 Chédiak–Higashi syndrome, Griscelli’s syndrome type 2, the Hermansky–Pudlak syndrome type 2와 같은 유전성 질환에도 관련성이 있었다.

 

참고문헌

 

A Congenital Neutrophil Defect Syndrome Associated with Mutations in VPS45

 
역저자

 

글 : Park.HyeonJi

편집 : Jeon.EunSook