From 재단법인 게놈연구재단

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골형성에 관여하는 ERF 유전자의 감소와 두개골 유합증

 

  선천적으로 두개골의 접합 부분이 굳어 두뇌의 성장을 억제하는 병이 ‘두개골 조기유합증’이다.이 병에 걸린 환자에게 성금과 치료비를 전달했다는 소식이 종종 들리곤 한다. 2011년 10월에는 아주대병원의 신경외과 윤수한 교수팀이 개발한 두개골 유합증의 봉합선절제신연기 수술법이 발표되기도 했다.

 

  이처럼 두개골 유합증(craniosynostosis)두개안면기형의 하나로, 하나이상의 두개골 봉합선이 생후 몇 개월 혹은 1년 내에 완전히 굳어 두뇌의 성장이 억제되는 선천성 기형을 의미한다. 외부의 이상은 물론 두개 용적의 감소로 두개 내압이 상승하며 두뇌발육부전과 뇌수종, 지능저하, 시신경 압박에 의한 시력장애 등 여러 증상이 나타나며, 특히 얼굴 중앙 부위의 발육이 더디고 안구돌출 등의 기형을 동반하는 크루즌씨병, 손발의 합지증을 동반하는 에이퍼트증후군, 굵은 엄지손가락이나 합지증의 기형을 일으키는 페이퍼증후군 등이 이에 속한다.

 

  영국의 옥스포드 대학 분자의학 연구소, Stephen R F Twigg 연구팀은 두개골 유합증에 걸린 인간과 쥐를 대상으로 ERF 유전자의 발현 감소에 대해 조사하였다. 인간은 두개골 유합증을 앓고 있는 15세 소년과 그 가족들의 DNA 발현을 보기 위해 엑솜(exome) 분석하여 유전자 변이를 알아보는 실험을 진행하였고, 쥐는 배아 섬유 아세포의 DNA 변이를 확인하는 ChIP-Seq을 수행하였다. 또한 RUNX(암 억제 유전자)에 ERF 유전자를 결합시켜서 골 형성 자극의 새로운 조절 유전자로서의 기능을 확인하여 골 유합 증상이 30% 가량 감소되는 치료법을 예측할 수 있었다.

 

 

골형성 조절을 위한 ERK1과 ERK2 신호

 

  DNA 시퀀싱에 의해 ERF 돌연변이로 인한 두개골 유합증의 증상별 유형을 분석한 것으로, ERF와 두개골 유합증의 영향을 확인하기 위해 두개골 유합증 환자 411명(북유럽인)과 건강인 288명을 대상으로 표현형을 나눈 것이다. ERF 돌연변이에 의해 증상 유무와 복합적으로 나눈 후, 두개골 유합이 일어난 부위에 따라 나누었다.

 

  DNA 시퀀싱 결과로, ERF 돌연변이를 가진 두개골 유합증 환자가 있는 12 가족의 가계도를 나타낸 것이다. 12 가족 중, ERF 돌연변이를 가지고, 두개골 유합증 증상이 나타나는 환자가 있는 9 가족의 안면사진을 보여준다. 특히, 가족1의 두개골 유합증 형제와 어머니, 할머니에서는 골 유합의 정도가 심해지는 것으로 보아, 유전력에 의한 것이라는 추측이 가능했다.

  

  두개골 유합증을 앓고 있는 소년(10세)과 동생(4개월) 그리고 형제의 어머니(37세)의 ERF 유전자 변이에 따른 임상적 특징을 확인하였다. 형제는 전두엽 시상 및 좌측 관상골 유합의 증상을 보였고, 특히 동생의 경우 머리를 CT촬영한 측두부의 삼각형 모양 골 융합을 보였다. 형제의 어머니는 안구돌출과 발육부전증은 있었지만, 두개골 유합증은 없었다. 서열 해독 결과, 135개 missense 돌연변이와 5개 nonsense 돌연변이를 확인하였고, nonsense 돌연변이 중 하나는 염색체 19q13.2에 위치한 ETS 전사인자에 나타나서 ERF 유전자에 영향을 끼쳤다.

 

 

두개골 유합증의 원인, ERF 유전자 변이

 

  ERF 는 두개골 유합증을 유발하는 후보유전자로, ERK1과 ERK2 효소(Extracellular signal–regulated kinase)에 의해 RAS-MEK-ERK 유전자의 신호전달 연속 반응에 영향을 받아 조절되는 유전자이다. ERF의 발현을 조절하는 중요한 effector인, ERK1/2는 유사분열물질(mitogen)의 활성화를 매개하는 단백질 분해효소이다.

 

  두개골 유합증 환자의 ERF 돌연변이가 나타난 엑손 4번의 구조를 나타낸 것으로, ERK 효소에 의해 인산화되어 세린이 트레오닌으로 바뀌는 것이 확인되는 부위들을 확인할 수 있다. 또 missense substitution 2개인 p.Arg65Gln과 p.Arg86Cys가 ETS에 위치했다. 변이가 발생한 65번과 86번 아미노산에서는 환자들 모두에게서 보존된 residue가 위치하였다.

 

  ERF 전사인자가 발현된 12 가족(26명)을 보여주는 것으로, 변이는 2 nonsense, 3 frameshift, 3 missense change의 8개 splice site 돌연변이이며, 특히 3 frameshift 돌연변이의 경우 3가족에서 존재하는 반복적인 변이이다.

 

 

두개골 유합증과 유사한 증후군들

 

  또한 12 가족을 CT 촬영 진단을 통해, 14명의 소아 중 13명의 두개골 유합증 증상을 찾았다. 가족들의 절반이Crouzon 증후군으로 인해 안구돌출과 안면 발육부전증을 앓고 있었으나, 원인 유전자로 알려진 FGFR2 유전자는 정상이였다. 두개골 유합증과 유사한 증상을 가지는 Crouzon 증후군은 2만5천명중 1명 발생의 희귀 질환이며, 두개 안면 융합증의 한 질환으로 두개골 융합증을 비롯 상악골 형성부전증, 안구돌출증의 특징적인 세가지 임상증상을 가진다. RAS-MEK-ERK 신호 연속반응 및 ERF haploinsufficiency(반수체 기능부전; 2개의 유전자 copy 중 하나가 변이에 의해 기능이 상실되는 돌연변이) 등이 유사하게 나타나는 특징이 있다.

 

  또한 두개골 유합증과 같이 두개 내 압력이 높은Chiari 증후군의 소아들의 86%는 집중력과 언어 습득에 영향을 끼쳐 행동 학습에 문제가 발생했다.

 

  1993년부터 2006년에 태어난 아이들 중 유전적으로 진단된 아이들 135명과 그렇지 않은 373명과 ERF 유전자 돌연변이에 의한 두개골 유합증 환자 7명을 상대로 두개악안면의 진행을 기간, 성별로 나누어 비교한 것이다. 12 가족 중 6 가족(14명)의 안면 발육부전증이나 대두증 등의 임상적 특징들이 발견되었으며, 좀더 정확한 수술 필요성을 확인하기 위해 3차원 스캔을 이용하여 양안격리증이 있는 두개골 유합증 환자들을 구별하였다.

 

 

맺음말

 

  연구 결과, 두개골 유합증의 원인은 골형성에 관여하는 유전자 ERF의 발현량 감소에 있었다. 두개골의 접합 부분이 굳어서 두뇌의 성장이 억제되고, 두개 내 압력이 증가되어 안구돌출, 행동장애 등의 증상을 유발하는 두개골 유합증은 유전성 질환이며, 이를 치료하기 위해서는 유전인자를 알아내는 것이 우선적으로 이뤄져야 할 것이다.

 

  환자의 DNA에서 단백질로 발현되는 부위인 엑솜을 분석한 것은, 발현에 관여하는 유전자를 찾기 위함이었다. ERK 효소에 의한 유전자 cascade 반응으로 인해, 최종적으로 ERF 유전자가 조절되는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 발현의 정도를 확인하고, ERF 유전자와 길항적인 역할을 하는 RUNX 유전자를 이용하여 골 형성 자극을 조절하는 치료방법에 대해 쥐의 DNA methylation을 분석하여 확인하였다.

 

  현재까지는, 아주대병원의 봉합선절제신연기 수술에 의존하고 있으나, 앞으로 두개골 유합증의 결정적인 영향을 끼치는 ERF 유전자를 RUNX 유전자로 조절하여 조기유합증 증상을 치료할 방법이 나오길 기대해본다.

 

 

참고문헌

 

Reduced dosage of ERF causes complex craniosynostosis in humans and mice and links ERK1/2 signaling to regulation of osteogenesis

http://www.nature.com/ng/journal/v45/n3/full/ng.2539.html

Mutations in TCF12, encoding a basic helix-loop-helix partner of TWIST1, are a frequent cause of coronal craniosynostosis

http://www.nature.com/ng/journal/v45/n3/full/ng.2531.html

 

 

저자

 

글 : Park.HyeonJi

편집 : Jong.Bhak

키워드 : 두개골 유합증(craniosynostosis), ERF, RUNX, RAS-MEK-ERK, Crouzon 증후군, Chiari 증후군, 안구돌출, 상악골 형성부전증, 발육부전증 등