From 재단법인 게놈연구재단

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ARSACS에 걸린 노르웨이 가족에서 찾은 SAC 유전변이

 

  Charlevoix-Saguenay지역에서의 상염색체 열성 유전의 운동실조증(ARSACS; Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay) 은 SAC 유전자의 변이로 인해 발생되는 병으로 알려져 있다. 처음 이 질환은 1978년 Charlevoix-Saguenay지역에서 확인되었으며 2000년에 퀘백 지역 환자들의 SAC 유전자가 ARSACS에 영향을 준다는 것이 확인되었다. 그 이후로 세계 각지에서는 지역별 ARSACS환자들의 SAC 유전자 변이를 조사하거나 미토콘드리아의 변이가 ARSACS와 관련이 있을 것이라는 연구가 진행되고 있다.

 

  ARSACS는 이름에서도 알 수 있듯이 캐나다 퀘백 주의 Charlevoix-Saguenay에서 발견되었고, 퀘백 내에서는 1,500~2,000명당 한 명 정도로 발병을 한다. 퀘백 이외에도 일본, 터키, 튀니지, 스페인, 이탈리아, 벨기에 등에서도 확인되지만, 다른 지역에서 발견되는 ARSACS는 흔치 않아 발병률은 아직 정확하게 측정된 바 없다. ARSACS의 증상은 주로 근육 경련이나 근 위축증이 일어나거나, 근육에는 문제가 없지만 신체의 일부분을 움직일 때 신경의 문제로 섬세한 동작을 할 수 없는 운동실조 증세, 무의식적으로 눈이 움직이는 안진, 언어 장애 등이 일반적이며 보통 걸음마를 시작하는 12-18개월 사이에서 처음 증상이 발견되며 성장을 하며, 경직과 운동실조증상이 악화 되어간다. 몇몇의 경우 경직증상이 완화되기도 하지만 결국에는 신경의 퇴화가 반드시 진행되어 30-40대에는 휠체어에 앉아 지내게 된다. 이러한 증상은 지역별로 차이가 약간 있는데, 퀘백 이외의 지역에서는 환자들의 지능이 정상보다 낮거나 보통 증상이 나타나는 시기인, 12-18개월 보다 좀 더 늦게 나타나는 차이가 있다.

 

ARSACS01.emf.png
 

  ARSACS의 원인이 되는 SAC 유전자는 중추신경계와 피부세포, 근육의 움직임에 관여 하는 단백질인 sacsin을 만드는데 관여하는 유전자이다. 이러한 SAC 유전자에 변이가 일어날 경우 중추신경계와 근육에서 신경전달에 중요한 역할을 하는 sacsin 단백질이 제대로 생성 되지 않기 때문에 근육경련, 근 위축증, 운동실조증, 안진 등 다양한 ARSACS의 증상들이 일어난다.

 

  노르웨이의 Haukeland 대학 병원과 Bergen 대학의 연구진들은 노르웨이에 있는 ARSACS환자3남매의 유전자를 분석하여 노르웨이인에게서만 특이적으로는 나타나는 SAC 유전자 변이를 찾고자 하였다. 연구진들은 3남매의 엑솜을 해독하여 유전자를 분석하였고, 아래의 표와 같이 나타났다. 첫번째 필터는 변이가 일어난 것만을 유전자만을 골라내었고, 두번째 필터는 같은 역할을 하는 것들은 제외시켰다. 세번째 필터에서는 80명의 노르웨이인의 엑솜 분석 데이터 베이스에 있는 것들을 제외시켰고, 네번쨰 필터에서는1000 genomes프로젝트에서 이미 발견된 데이터들을 제외시켰다. 다섯번째 필터에서는 상염색체로 유전이 될 것이라고 추측되는 유전자만을 골라내어, ARSACS환자 3남매들에게서 공통적으로 가지고 있는 유전자를 확인한 결과와 비교하여 SAC 유전자를 발견하였다.

 

ARSACS02.png
                      표 1. 3남매의 엑솜해독결과를 필터링 한 과정

 

  Roche 사의 Nimblegen Sequence Capture EZ Exome v2 키트를 이용하여 엑솜을 캡쳐하였고, polyphen-2, SIFT를 통해 발견된 변이의 해로움을 예측하였다. polyphen-2, SIFT는 유전변이에 의한 영향을 예측해주는 분석 도구이다.

 

  이렇게 분석된 결과, 퀘백에서 발견된 유전 변이는6594번째 염기서열의 티민이 삭제된것과 5254번째 염기 서열의 시토신이 티민으로 치환된 것이었는데 이와는 다르게 노르웨이 남매에서는 13352번째 염기서열이 티민에서 시토신으로 치환되는 변이가 발견되었다. 이것은 HEPN도메인의 4451번 아미노산 류신이 프롤린으로 변이의 원인이 되었으며, 그 외에도 6890번째 염기서열이 티민에서 구아닌으로 치환되는 변이로 인해 2297번 아미노산 류신이 티민으로의 변이가 발생했다. 또한 이러한 변이는 1000 Genomes 데이터베이스와 비교를 하여 찾을 수 없었으므로 노르웨이인 ARSACS 환자에게서만 나타나는 특이한 변이임을 확인하였다.

 


 

참고문헌

 

  Novel SACS Mutations Identified by Whole Exome Sequencing in a Norwegian Family with Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay

 

역저자

 

글 : Bae.GiDong

편집 : Park.HyeonJi, Ahn.Kung