From PGI
맞춤의학 현장에서, 충북대학교병원 내분비내과 최형진 교수님
1. 유전체 연구의 가장 중요한 목표 중 하나인 유전체의학, 즉 유전체연구를 통해 직접 환자를 도울 수 있는 방법에 대해 가장 관심이 많으시고 좋은 관점을 가지고 계실 것으로 생각됩니다. 한 말씀 부탁 드려도 될까요?
네. 매일 환자분들을 만나면서, 어떻게 하면 유전체연구를 통해 구체적으로 환자를 도울 수 있을지를 생각합니다. 저는 크게 두 가지 관점이 있다고 생각합니다. 첫번째는 유전체 연구로 어떤 질병을 대표하는 공통적인 보편적인 “새로운 타겟 발굴” (Novel biologic target discovery)을 통해, 이 질병과 관련하여 모든 환자에게 진단, 치료, 예방의 목적으로 사용하는 방향입니다. 예를 들면, 기존 연구에서 골대사에 중요 조절인자로 RANKL 이 발견되었기에, 모든 골다공증 환자에게 적용가능한 RANKL monoclonal antibody 골다공증 치료약제가 개발된 예가 있겠습니다. 또한, 글리벡도 많은 백혈병 환자를 치료하고 있죠. 이와 약간 다른 두번째 관점은 사람마다 다른 치료 방법을 적용하는, “유전형 기반 개인맞춤형치료” (Genotype based personalized medicine)의 관점입니다. 두 가지 관점이 종종 서로 중복되기도 하지만, 후자인 “유전형 기반 개인맞춤형치료”의 관점이 환자들의 사람간 차이에 초점을 맞추는 것이라면, 전자인 “새로운 타겟 발굴”은 사람간의 차이보다는, 한 질병을 대표하는 공통적인 보편적인 특징에 초점을 맞추는 것이라고 할 수 있겠습니다.
2. 유전형 기반 개인맞춤형치료에 대해 더 자세한 설명 부탁드려요.
개인맞춤형치료(Personalized medicine)는 최근에 매우 관심들이 높아지고 있습니다. 개인맞춤형치료는, 모든 환자를 단순하게 동일한 하나의 치료가이드라인으로 치료하지 말고, 환자 개개인의 특징에 맞추어 그 환자에게 최적의 치료를 제공하는 것을 의미하고, 환자의 생물학적/사회적/경제적 특징 등 다양한 특징을 고려하는 매우 포괄적인 개념입니다. 이 중에서, 환자(혹은 환자의 종양)의 유전형을 기반으로 그 환자(혹은 환자의 종양)의 최적의 치료 방법을 적용하는 것이 유전형 기반 개인맞춤형치료라고 생각합니다.
환자 종양의 유전자형(DNA, RNA, protein 등)에 맞추어 치료를 적용하는 “유전체 기반 암치료”(Genomics-Driven Oncology) 분야는 이미 몇몇 종양에 대해서는 표준치료로 환자 치료에 적용되고 있습니다. 또한, 이런 유전체 기반 암치료 분야는 급속도로 성장하고 있어서, 미국에서는 Foundation Medicine 이 Bill Gates 의 투자를 받고 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 와 파트너쉽을 선언하고 있으며, 국내에서는 올해 4월 삼성서울병원에서 대대적으로 선언한 것처럼, 유전체의학에서 매우 각광받는 분야입니다. 이런 유전체 기반 암치료 분야와 더불어 관심을 받고 있는 분야가, 당뇨병, 골다공증 같은 흔한 만성질병과 관련된 유전체의학 분야입니다. 제가 연구하고 진료하고 있는 분야인 내분비내과는 주로는 이와 같은 만성질병과 관련된 환자를 연구하고 진료하고 있습니다.
3. 당뇨, 골다공증과 같은 만성질병 분야의 유전체의학에 대해 더 자세한 설명 부탁드립니다.
네, 이 분야에서도 위에서 설명한 것과 마찬가지로, 두 가지 관점으로 바라볼 수 있을 것 같습니다. 첫번째 관점으로 “새로운 마커 발굴”의 관점으로 전장유전체연관분석 (GWAS; Genome wide association study)와 같은 연구 방법들과 다양한 기존 분자생물학적인 실험으로 새로운 타겟 유전자들을 발굴하는 측면이 있습니다. 이런 연구들은 기존 분자생물학적인 학문적 기반에 더해져, 새로운 생물학적인 이해(biologic insight)를 더하고, 나아가 새로운 진단/치료/예방에 사용될 수 있는 타겟들을 많이 제안하고 있습니다. 최근 NEJM 등 주요 임상저널들은 이런 새로운 타겟들을 대상으로 한 표적치료들을 암이 아닌 만성질병 환자에게 적용한 예들을 계속 발표하고 있어서, 점점 더 이런 새로운 타겟들이 만성질병 환자 진료에 많이 활용될 것이라고 생각됩니다.
두번째 관점으로 만성질병에서도 “유전형 기반 개인맞춤형치료”이 적용될 수 있습니다. 만성질병의 유전형 기반 개인맞춤형치료를 더 세분화하면, 1) 질병 자체에 관련된 유전형을 분석하여, 건강한 사람이 이런 질병이 발병할 위험율(susceptibility)을 계산하여 질병발병을 예측(prediction)하거나, 환자에서 질병 자체의 특징을 세분하고, 발병했을 때 그 예후(prognosis)를 예측하는 측면과 2) 질병 치료약에 관련된 유전형을 분석하여, 특정 환자가 어떤 약물에 잘 반응할 지를 유전체 분석으로 예측하는 약물유전체 (pharmacogenomics) 관점이 있겠습니다. 약물유전체 관점은 다른 기회에 더 본격적으로 이야기해보도록 하겠습니다.
4. 유전형을 기반으로 질병 발병 위험율을 예측하는 측면에 대해 설명 부탁드립니다.
유전변이들을 분석하여 개개인이 특정 질병이 발병할 위험도(susceptibility)를 예측하려는 시도는 오래 전부터 candidate gene SNP 연구 등의 형태로 있어왔습니다. 특히 부모로부터 유전될 가능성이 높다고 알려진 높은 유전율(heritability)의 질병들에 대해서는, 환자의 유전형을 통해 그 환자가 특정 질병이 발생할 위험을 예측할 수 있을 것으로 기대해오고 있었습니다. 현재 미국에서 매우 큰 인기를 얻고 있는 “23andMe” 나 국내 “헬로진” 등의 서비스 들이 그런 질병 발병 예측이라고 할 수 있을 것 같습니다. 특히 이런 질병 발병 위험도(susceptibility)를 직접 분석하고, 발병 위험 변이(risk allele)을 발굴해주는 전장유전체연관분석(GWAS) 연구들의 성공으로 흔한 질병에 대해서는 많은 연구가 이미 이루어진 상태입니다.
이런 유전형 기반 질병 발병 위험도 (susceptibility) 분석의 목표는, 특정 질병이 발병할 위험이 매우 높은 군과 상대적으로 발병할 위험이 매우 낮은 군으로 나누는 것이라고 할 수 있겠습니다. 결론적으로 저의 개인적인 의견은 희귀 유전질병들과 달리, 많은 흔한 만성 질병들에 대해서는 이런 예측이 잘 되기에 아직까지는 갈 길이 상당히 남았다고 생각합니다. 특히 생명과 관련된 중요한 질병들의 경우에는 더욱 예측력이 높기 어렵다고 생각합니다. 이론적인 이유는, 기본적으로 이런 생명과 관련된 질병의 발병 위험률을 매우 높이는 유전형들을 (large effect size variant) 가지고 있는 사람의 경우에는, 여러 세대를 거쳐오면서 사망하거나 후손을 남기지 못하게 되기 때문에, 음성선택 (negative selection)되어 그 유전변이의 인구집단에서의 빈도가 점점 낮아지게 됩니다. 따라서, 비교적 최근 새로 발생한 변이(de novo mutation)라면, 발병 위험률의 큰 차이를 가져올 수 있겠지만, 전체 집단에서는 매우 드물 수 밖에 없고 (rare variant), 오래 전에 변이가 발생하여 인구 집단에 보편적으로 높은 빈도로 존재하는 변이라면 (common variant), 발병 위험률이 낮을 수 밖에 없을 것으로 (small effect size) 생각합니다.
예를 들어 최근까지의 수많은 성공적인 대규모 당뇨병 관련 GWAS 연구의 결과에서도, 발병 위험률이 크고 (large effect size), 빈도가 높은 (common variant)는 발견할 수가 없었습니다. 결과적으로 당뇨병과 같은 흔한 만성 질병의 발병 위험을 예측하는 것은, 아직까지는 크게 성공하지는 못하고 있습니다. 다른 임상적 지표들 (나이, 성별, 키, 몸무게, 가족력 등)로 예측하는 것에 비해 추가로 도움을 많이 주지는 못하고 있는 것이 현재 수준입니다. 2013년 3월 Nature Genetics 에 발표된 논문에서도 현재 유전자 분석 정보(SNP)로는 평균보다 2배 위험률이 높은 사람들을 찾기는 상당히 힘들다고 이야기하고 있습니다. “For most diseases, it should be possible to identify the individuals with the highest genetic risk. However, if the aim is to identify individuals with just twice the mean population risk, we cannot currently do that with SNPs”.1
이와 같이 기대했던 만큼의 유전율(heritability)를 설명 못 하고 있는 아쉬움을 “missing heritability” 라고도 표현하고 있습니다. 기존 많이 사용되는 common SNP 가 아닌 다른 마커들 (rare SNP, CNV 등)을 사용하면, 아직 못 찾은 (missing) 유전율을 예측해 낼 수 있다는 측면으로 희망적으로 이야기하기도 합니다. 하지만, 개인적으로는 다른 측면도 있다고 생각합니다. 현재 기대했던 유전율(heritability) 자체가 어느 정도는 과장되어 있을 수도 있다는 측면입니다. 부모와 자녀가 비슷한 질병을 가지고 있는 것 (familial aggregation)이 유전적인 유전율(heritability)에 의한 것일 수도 있지만, 가족이 공유하고 있는 환경(shared environment; 예- 돈까스를 좋아하는 식습관)에 의한 것일 수 있기 때문에, 가족 내에서 같이 발병하는 현상이 관찰된다고 해서, 꼭 유전적인 성향이 높다고 (high heritability) 단정할 수 없다고 생각합니다. 또한 유전마커들 사이의 통계적인 연관성 등 다양한 이유로 phantom heritability 라고도 부르는, 유전율(heritability)의 과장(overestimation)이 있을 수도 있다고 합니다.2
결론적으로 저의 개인적인 생각은, 당뇨병과 같은 흔한 복합 질병 (common complex disease)의 위험율(susceptibility)을 SNP 와 같은 유전형으로 계산해서, 2배 정도 위험률 차이가 나는 고위험군과 저위험군으로 구분하기는 당분간 쉽지 않을 것이라고 생각합니다.
5. 최근에 발표하신 논문에서 주로 백인을 중심으로 발견된 골밀도 관련 유전변이들이 한국인에서 어떻게 골밀도와 연관되는지를 분석하여 발표한 것으로 알고 있습니다. 이런 질병 발병 위험율(susceptibility) 관련해서, 서로 다른 민족간의 유전변이 마커 활용에 있어서 주의할 점에 대해 의견을 듣고 싶습니다.
현재 대부분의 질병 발병 위험율(susceptibility) 관련 유전변이들은 대부분 그 자체가 원인유전변이(causal variant)가 아니라, 간접적인 표지유전변이(marker variant)라는 점이 중요하다고 생각합니다. 어떤 한 연구에서, 특정 표지유전변이(marker variant)가 질병 발병 위험율(susceptibility)에 연관되었던 이유는, 그 연구된 집단에서, 표지유전변이(marker variant)가 원인유전변이(causal variant)와 서로 연관되어 (LD) 발견되기 때문입니다. 이런 유전변이 간의 연관관계(LD)가 균질한 작은 민족집단 내에서는 그 연관관계가 강하지만, 서로 다른 민족에서는 haploblock structure이 다르기 때문에, 유전변이간의 연관관계도 달라지게 됩니다.
International Hapmap Project 등에서도, 이와 같은 민족 별 haploblock structure 의 차이를 고려하여, 민족 별로 따로 haploblock structure를 제공하고 있다고 알고 있습니다. 이와 같이 haploblock structure이 민족 별로 다르면, 각각 민족에서, 특정 표지유전변이(marker variant)와 원인유전변이(causal variant)의 연관관계도 달라지게 됩니다. 민족간의 haploblock structure 의 차이에 따라, 같은 특정표지유전변이(marker variant)가, 한 민족에서는 위험율 상승 변이(risk allele)로 작용하고, 다른 민족에서는 오히려 반대로 위험율 감소변이(protective allele)이 될 수도 있습니다. 최근 골밀도관련 meta-GWAS 연구에서 발표한 RANKL 유전자의 rs9533090 가 골밀도에 미치는 영향을 살펴보면 코호트 간의 차이가 크고, 심지어 통계적으로 유의하게 서로 반대방향으로 작용하기도 합니다 (heterogeneity between groups=0.598).3
이런 측면을 고려한다면, 한 민족에서 발굴된 질병 관련 유전변이가, 다른 민족에서도 비슷한 연관성을 보일지 여부를 확인하는 것이 필요하다고 할 수 있습니다. 또한 민족간에 변이의 빈도(allele frequency)가 상당히 차이가 날 수 있다는 점도 중요합니다. 따라서, 최근 몇몇 연구에서는, 재현성(replication)이라는 표현대신에, 이런 유전변이의 유전적 연관성이 한 민족에서 다른 민족으로 전달될 수 있는가 전달성(transferability)의 관점으로 논문제목을 선택하기도 합니다. 결론적으로 특정 유전변이가 특정 질병과 연관되어 있는지는 다른 민족의 결과에만 의지하기보다는, 각각 민족에서 다시 확인이 필요하다고 생각합니다.
6. 희귀 유전 질병에서 유전체의학의 활용
지금까지 언급한 흔한 복합 질병(common complex disease)의 예들과 달리 강력한 유전성향을 보이는 희귀 유전 질병의 경우에서는 이미 오래 전부터 유전체의료가 실현되고 있었다고 볼 수 있습니다. 현재도 제가 진료한 희귀 유전 질병의 경우에는, 유전적 원인을 검사하고, 이 유전적 원인이 가족에게 발견되는지 확인하고 유전적 원인 보유 여부에 따라 유전적 상담(genetic counseling) 을 시행하고 있습니다. 이런 희귀 유전 질병의 경우는 이런 환자의 수가 많지는 않지만, 각각 한 환자와 그 가족들에게는 유전체의료가 매우 강력한 도움을 얻을 수 있다는 측면에서, 독특한 유전체의료의 역할이 있다고 생각합니다. 명확한 유전적 원인 변이를 진단해내면, 그 유전적 원인 변이를 자녀들이 가지고 있지 않는지를 명확하게 진단해낼 수 있고, 변이가 있으면 필요한 예방적인 조치들을 할 수 있고, 변이가 없으면 불필요한 걱정을 줄일 수 있는 분명한 임상적 활용점이 있습니다. 또한, 이미 많이 연구된 질병에 대해서는, 각각 어느 코돈에 유전변이가 있는가에 따라, 어떻게 예방적 조치를 해야하는지, 가이드라인에 명시되어 있는 경우들이 있습니다 (예: MEN2). 좀 더 넓게 생각하면, 안젤리나 졸리의 예와 같이, 유전성 유방암에 대한 변이 검사와 이에 따른 예방적 유방절제술을 받는 등의 경우처럼 보다 적극적인 활용도 이미 시행되고 있습니다.
7. 어떻게 유전체학문을 시작하시게 되셨는지요
서울대학교 병원에서 내과 전공의로 근무하던 시절 보건복지가족부 지정 “당뇨 및 내분비질병 유전체연구센터”에서 연구할 기회가 있어 처음 유전체학문에 대해 접하게 되었습니다. 또한, 전공의 수련을 마치고, 질병관리본부 유전체 센터에서 공중보건의로 근무하면서 더욱 유전체학문 연구에 관심을 참여하게 되었습니다.
8. 작년 MBC 최강연승 퀴즈 쇼에 출연하여 초대 우승을 하신 것으로 알고 있습니다. 우승상금을 본인을 위해 사용할 수도 있었을 텐데, 대학발전기금으로 기탁하셨습니다. 그에 대한 교수님의 의견을 듣고 싶습니다.
처음 출연은 다른 친구의 권유에 의해 참여하였습니다. 1회때 화면을 보시면 전 맨 뒷줄에 앉아있었지요. 1회 때 우리 팀이 1등을 하게 되었고 우리 팀 내 경쟁을 2회 때 하게 되었습니다. 그때 제가 운이 좋게 1등을 하게 되었지요(웃음). 그리고 그 다음 번 우승자와 제가 맞붙게 되었으며 이때 또다시 이기게 되었던 것입니다. 그리고 3번째 도전에서 제가 져서 떨어졌습니다. 상금은 의학을 공부하고 있으나 경제적 어려움을 겪고 있는 후배들에게 조금이나마 도움이 되고자 서울대과 충북대에 조금씩 상금기탁을 결정하였습니다. 아주 적은 액수 입니다. (웃음)
9. 얼마 전 한국게놈학회 유치서명에 참여를 하신 것으로 알고 있습니다. 저희 게놈연구재단에서도 한국인 게놈프로젝트(KPGP)라는 대규모 유전체 해독 프로젝트를 진행 중에 있는 데, 혹시 참여하실 의향이 있으신가요?
네. 할 수 있는 한 도움이 되고 싶습니다. 한국인 표준 게놈 프로젝트에도 관심이 많습니다. 한국인 표준은 무엇일까요? 전혀 비만하지 않고 매우 건강한 사람들이 “한국인 표준”일까요? 오히려 약간 배도 나온 사람이 더 일반적으로 한국인 표준을 대표할 수 있지 않을까요? 이렇게, 표준이라는 개념이, 대표적인(representative) 한국인이라는 측면으로 사용될 수도 있고, 다른 관점에서는 건강한(healthy) 한국인이라는 측면으로도 사용될 수 있을 것 같습니다. 저는 매우 유병률이 높은 당뇨병 고혈압 등의 환자들을 진료하고 있습니다. 이 관점에서 생각하면, 대표적인 한국인 100명을 뽑으라고 하면, 매우 건강한 사람 100명만을 선발하기 보다는, 상당 수의 당뇨병 환자와 고혈압 환자가 들어가 있어야 오히려 더 한국인을 대표한다고 할 수도 있겠습니다. 결국 “표준”이라고 지정하는 목적에 따라서 사람마다 다르게 받아들이고 있는 것 같습니다. 이런 여러 가지 관점에서 토론하는 과정에 참여하는 등 한국인 게놈프로젝트에 기여하고 싶습니다.
10. 현재 주요한 연구활동과 앞으로의 계획은 어떠신지요
당뇨병 유전연구 컨소시엄을 꾸려서 대규모의 당뇨병환자를 대상으로 유전연구를 하고 싶습니다. 이를 위해 올해까지 여기 충북대병원에서 당뇨병환자 1,400명의 코호트를 구축하는 것이 목표이고, 이런 다기관 컨소시엄을 위해 Genomic Medicine Interest Group 이라는 공동연구 모임을 기반으로 여러 병원 연구자들과 네트워크를 구축 중에 있습니다. 현재 활발하게 진행 중인 연구로는 공동연구로 항갑상선제의 치명적 부작용을 일으키는 원인 유전변이를 whole exome sequencing으로 발굴하는 연구가 진행되고 있습니다. 또한 질병관리본부와 함께 다발성 내분비 종양 환자의 여러 개의 종양에 대해 whole exome sequencing, RNA-seq을 포함한 유전체 분석 연구와, 당뇨병환자 후성유전체 학술연구용역과제도 수행하고 있습니다. 저의 박사학위 주제였던 골밀도 GWAS 연구에서 발굴한 유전자에 대한 functional in vitro study 도 서울대학교 내분비내과 실험실과 진행하고 있습니다.
앞으로 의학 발전이 유전체 의학의 시대로 발전해가고 있기에, 저의 개인적인 목표 중 하나는, 이런 시대 흐름에 한 걸음 민첩하게 앞서나가, 가장 먼저 유전체 의학을 당뇨병 환자 진료에 직접 적용하는 개척자 내과의사가 되는 것입니다. 물론 첫 시도에 성공할 수는 없겠지만, 누군가는 도전하면서 개척해나가야 한다면 제가 바로 그 사람이 되고 싶습니다. 현재 가장 기대하는 유전체 의학 연구분야 중 하나는 약물유전체학(pharmacogenomics)입니다. 앞으로 기회가 있으면 약물유전체에 대해서도 이야기를 나누었으면 좋겠습니다.
참고 문헌
1. Predicting the influence of common variants. Nature genetics 2013;45:339.
2. Zuk O, Hechter E, Sunyaev SR, Lander ES. The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2012;109:1193-8.
3. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nature genetics 2012;44:491-501.
