From 재단법인 게놈연구재단

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<Cancer Panel을 이용한 연구>

RET 유전자가 fusion된 Positive 폐선암 환자에서 카보잔티닙(Cabozantinib)의 반응성

 

  Cometriq로 더 잘 알려진 카보잔티닙(Cabozantinib)은 tyrosine kinases c-Met 억제제인 VEGFR2(RET)의 타겟 약물로 알려져 왔다. 2011년 1월 미국 식품 의약품 안전청(FDA; Food and Drug Administration)의 희귀의약품(orphan drug)으로 지정되었으나, 이듬해인 2012년 11월 갑상선 수질 암의 치료를 위해 승인되었다. 현재는 전립선 치료에 대한 임상을 진행 중이며, 난소, 뇌, 흑색종, 유방암, 비소 세포 폐암, 췌장암, 간암, 신장암 등에서 효능을 보인다는 보고가 알려져 왔다.

 

  Foundation medicine에서는 비소 세포 폐암(NSCLCs; Non-Small Cell Lung Carcinomas) 환자 가운데, ALK와 ROS1을 파트너 유전자로 하는 유전자 재정렬 현상(fusion transcriptome 또는 gene rearrangment)를 야기하는 환자는 5-6%를 차지하는 것을 보고 본 연구를 수행하였다. 잘못 조합된 인산화 효소는 암세포의 신호전달 과정에 있어서, 하위 신호전달에 영향을 끼치게 되어 결론적으로 암세포의 성장과 증식을 야기하게 된다.

 

Cancer panel foundation medicine.png
 

  그러나 이번 연구에서는 흥미롭게도 비흡연자(Never smokers)이면서 ALK와 ROS1 유전자의 fusion현상이 존재하며, 폐암에서 가장 잘 알려진 KRAS와 EGFR 돌연변이가 존재 하지 않은 환자를 대상으로 하였다. 이들의 인산화 효소 저해제인 카보잔티닙은 드라마틱한 임상 반응을 보인다는 것이 보고 되었다. 갑상선 암에서 gene fusion현상을 야기하는 유전자로 알려진 RET유전자 역시 2011년, 비 흡연 폐암환자에서 ALK와 ROS1 의 gene fusion현상과 비슷하게 나타난 것이 보고 되었다.

 

  특히 비 흡연 Pan negative 폐암 환자로부터, RET fusion 현상이 야기된 환자에서 타겟 항암제의 임상반응을 보았다. 먼저 pan-negative환자군을 증명하기 위해, RET-Fusion을 형광 핵산 혼성화(FISH; fluorescence in situ hybridization)로 염색체 레벨에서 확인하였다. 이후 genotyping을 통해 KRAS, EGFR, NRAS, BRAF, HER2, MAP2K1, P1K3CA, AKT유전자의 돌연변이가 없으며, ALK와 ROS1 돌연변이가 없는 환자 군을 선별하였다.

 

  또한 NGS(Illumina)의 Cancer Panel을 이용하여, 500배수 이상의 해독(sequencing)하였고, 체세포 변이와 유전자 재정렬(gene rearrangement)가 일어나는 현상을 밝혔다. Cancer Panel의 구성은182개의 암 관련 유전자와 rearrangement가 자주 일어나는 14개의 유전자의 37개 인트론이 포함되어 있는 Panel을 사용하였다.

 

  그 결과, Pan-negative 환자 31명 가운데, 5명이 RET fusion현상이 야기되어있으며, 진단 후 평균 27-30개월 정도 생존했다. 특히 EGFR 돌연변이를 가진 환자는 평균 16개월의 생존율을 보였다. 이 가운데 3명의 환자를 통하여, RET 저해제(Multi tyrosine kinase inhibitor)를 사용하여, 약물의 개선점을 확인하였다. driver 돌연변이로 알려진 유전자들(발암 유전자)에 있어 돌연변이가 나타나지 않은 환자 군들을 대상으로 하였으며, RET fusion 현상을 동정했다는 것에 큰 의미를 둔다.

 

  비록, 선택되지 않은 Pan-negative 비소 세포 폐암 환자의 6% 가운데 1-2%가 RET fusion 현상이 증가할지라도, 본 연구를 통해 pan-negative비흡연 환자에서 RET fusion현상이 16% 더 높게 나타난다는 것을 확인 할 수 있었다. 

 

참고문헌

 

Response to Cabozantinib in Patients with RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

 

역저자

 

글 : Ahn.Kung

편집 : Park.HyeonJi

키워드 : Foundation medicine, cancer panel, carbozantinib 등