니콜레이즈-버레이터 증후군 관련 새로운 돌연변이 발견

　

  니콜레이즈-버레이터 증후군(NBS; Nicolaides-Baraiter syndrome)은 1993년 처음 발견되었으나 최근에야 많이 알려진 증후군이다. 이 병의 특징은 숱이 없는 머리, 특징적인 얼굴형태, 소두증, 손가락과 발가락이 짧은 단지증, 손가락뼈 관절의 부음, 간질 등의 뇌전증, 지적 장애, 뚜렷한 언어장애 등을 특징으로 한다. 또한 남성과 여성과 같은 성간 발생하는 빈도수에서 차이점이 없고 다양한 집단에서 발생하며 일란성 쌍둥이 한 쌍을 제외하고는 가족이나 부모혈연 관계는 보고되지 않았다. 이는 NBS가 신규 유전변이에 의해 나타나는 것이다.

　

  NBS와 유사한 증후군으로는 코핀-시리스 증후군(CSS; Coffin–Siris syndrome)이 있다. CSS는 NBS와 표현형으로는 크게 다르지는 않지만, 좀더 어린 나이에서 발병하며 내부장기의 기형 등 여러 가지 불완전 발달이 특징적으로 발견된다. 특히 새끼손가락 끝 마디의 불완전발달로 인해 손톱이 없는 경우가 흔하다고 보고되어있다.

　

　

Nicolaides-Baraiter syndrome(NBS)와 관련 유전표지자 확인

　

  벨기에 인간 유전학 센터, 루벵 가톨릭 대학, 게슈츠버그 대학 병원 등 11개국 40여명의 연구자가 수행하였으며, 연구결과는 Nature Genetics에 발표되었다. 본 연구에서는 이전에 형태학적으로NBS로 진단된 22명과 추가적으로 22명, 총 44명 환자들로부터 게놈DNA(gDNA)와 임상 데이터를 수집하였다. 대상들은 NBS진단에 따라 각각 높은 확실성 37명과 낮은 확실성의 7명 등 두 그룹으로 구분하였다. 먼저 NBS로 진단된 10명의 엑솜해독(exome sequencing)을 하였다. SMARCA2 유전자의 변이가 10명 중 8명에서 존재하였으며, 이전에 묘사되지 않은 유일한 단백질 변이 유전자였다.

　　

  SMARCA2 유전변이 확인 SMARCA2 유전자는 염색체 9p24.3에 위치하고 34개 엑손(exon)으로 구성되어있으며, 유전자 전사조절기능과 연관된 SWI/SNF ATP-의존성 크로마틴 리모델링 복합체의 핵심 가수분해 단위의 정보를 가지고 있다. 침팬지와 생쥐에서는 100% 보존되었으며, 제브라피쉬(zebrafish)는 94.7%가 보존되어 있었다.

　　

  QLQ(glutamine-leucine-glutamine domain), proline(proline-rich domain), HSA(small helicase/SANT-associated domain), BRK(brahma and kismet domain), SNF2_N, HELICASE_C 등으로 구성되어 있는 SMARCA2 유전자의 전 영역을 보여주는 것이다.

　

  SMARCA2 돌연변이는 ATPase효소를 암호화하는 엑손15-25에서 집중적으로 발견되었다. 나머지 34명의 엑손 15-25번 지역을 생어 방법으로 해독한 결과, 27개 단백질 변이와 엑손 24번의 아래쪽 2bp에서 1개의 유전 접합(splice) 위치 돌연변이가 발견되었다. 반면 증상을 보이지 않는 정상인의 1,300개 엑솜에서는 유전변이가 발견되지 않았다.

　

  ATP분해효소 도메인에서 돌연변이된 SMARCA2 유전자의 보존된 부분을 비교하기 위한 아미노산 순서를 나타낸 것이다. 아미노산 순서 윗부분에는 NBS 환자 개개인의 아미노산 치환을 표기하였는데, 검은색 박스는 양쪽 부모 모두를 확인한 경우이고, 어두운 회색은 부모 중 한 명에서 돌연변이가 없는 경우이며, 밝은 회색은 부모의 DNA를 이용할 수 없는 경우이다. 기능 분석을 위해 효모에서 타겟팅 된 변이들은 아미노산 배열의 아래쪽에 흰색 상자로 표기되어 있다.

　

　

비활성화된 SMARCA2 유전자의 영향력

　　

  44명 환자 중 SMARCA2  유전변이가 36명에서 발견되었으며, 36개 엑손 돌연변이는 엑손 15번(n=4), 18 번(n=11), 19 번(n=3), 24 번(n=4), 25 번(n=14)에서 확인되었다. 다른 SMARCA2 돌연변이를 가진 개개인 사이에서도 특별히 다른 표현형의 차이점을 찾을 수가 없었다. 따라서 SMARCA2 돌연변이는 dominant negative 돌연변이 또는 기능을 획득(gain-of-function)하는 방법을 통해 나타나는 돌연변이로 예측된다.

　
  결과적으로 돌연변이로 인해 ATP 가수 분해 능력이 비활성화된 SMARCA2는 기능이 상실되었지만, 구조적으로는 영향을 받지 않았기 때문에 BAF 복합체를 만들고 크로마틴과 상호작용 한다는 모델을 보여주었다.

　

　

맺음말

　

  이번 연구는 NBS환자를 대상으로 차세대게놈해독기술(NGS)을 이용한 엑솜 해독 및 분석 결과이다. NBS의 경우, 집단적인 유전변이들을 확인하는 방법은 뚜렷한 임상적 특징을 나타낸다. 따라서 NGS를 유전변이에 의해 발병되는 많은 증후군들에 대한 유전적 변이 검증을 가능하게 해 주었다. 또한 다른 helicase효소와 BAF 복합 단백질을 암호화하는 유전변이들이 발달 장애의 원인으로 발견될 것을 기대해본다.

　

　

참고문헌

　　

Nicolaides-Baraitser syndrome: delineation of the phenotype.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.32956/full Richmond, E. & Peterson, C.L.

Functional analysis of the DNA-stimulated ATPase domain of yeast SWI2/SNF2.

http://nar.oxfordjournals.org/content/24/19/3685

　

　

역저자

글 : Jeon.EunSook(문의사항은 eunsook.jeon@therabio.kr로 해 주세요.)

편집 : Park.HyeonJi, Jong.Bhak

키워드 : 발현체해독(exome sequencing), 단백질변이 (non-synonymous mutation), 신규변이 (de novo mutation), dominant-negative 등